Мавакамтен - селективный, аллостерический, обратимый ингибитор сердечного миозина, назначаемый для лечения взрослых пациентов с симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Показания к применению Мавакамтена
<ссылка>Мавакамтен показан для лечения взрослых пациентов с симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) II-III классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) для улучшения функциональных возможностей и устранения симптомов.
Способ применения и дозы Мавакамтена
1. Рекомендации по предварительному лечению
Подтвердите, что женщины с репродуктивным потенциалом не беременны и используют эффективные средства контрацепции.
2. Дозировка
Не рекомендуется начинать прием мавакамтена или повышать его дозу у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ)<55%.>
3. Способ введения
Капсулы следует проглатывать целиком; не разламывайте, не вскрывайте и не разжевывайте капсулы.
4. Пропущенная или отложенная доза
Если доза пропущена, примите ее как можно скорее, а следующую запланированную дозу следует принять в обычное время на следующий день. Точное время суток не имеет решающего значения, но не следует принимать две дозы в один и тот же день.
5. Продолжение лечения и его прерывание
При назначении или титровании мавакамтена сначала учитывают ФВЛЖ, затем градиент ФВЛЖ по Вальсальве и клиническое состояние пациента, чтобы определить соответствующую дозу мавакамтена. Для пациентов с симптомами и нормальным или почти нормальным давлением Вальсальвы (приблизительно 30 мм рт.ст.) перед началом приема мавакамтена может быть рассмотрена возможность оценки градиента давления левого желудочка после физической нагрузки. Следуйте алгоритму начала и поддерживающей терапии, чтобы составить соответствующий график дозирования мавакамтена и контроля за его состоянием.
Если во время приема мавакамтена ФВЛЖ<50%,>
Повышение дозы следует отложить при наличии сопутствующих заболеваний, которые могут привести к нарушению сократительной функции (например, тяжелых инфекций) или аритмий (например, фибрилляции предсердий или других неконтролируемых тахиаритмий). Пациентам с сопутствующими заболеваниями следует рассмотреть возможность прекращения лечения мавакамтеном.
6. Одновременное применение со слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C19 или умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4
Для пациентов, получающих стабильное лечение слабым ингибитором CYP2C19 или умеренным ингибитором CYP3A4, рекомендуемая начальная доза мавакамтена составляет 5 мг перорально один раз в день.
Для пациентов, получающих стабильное лечение умеренным ингибитором CYP2C19 или сильным ингибитором CYP3A4, рекомендуемая начальная доза мавакамтена составляет 2,5 мг перорально один раз в день. Если на 4-й или 8-й неделе артериальное давление по Вальсальве составляет менее 20 мм рт.ст., лечение мавакамтеном следует прервать.
Если ФВЛЖ ≥50%, лечение может быть возобновлено в дозе 2,5 мг один раз в день через 4 недели. Если лечение возобновляется на 12-й неделе, повторно проверьте клиническое состояние, градиент ФВЛЖ по Вальсальве и ФВЛЖ через 4 недели и поддерживайте текущую дозу в течение следующих 8 недель, если только ФВЛЖ не<50%.>
Пациентам, начинающим лечение слабым или умеренно выраженным ингибитором CYP2C19 или умеренно выраженным или сильным ингибитором CYP3A4, следует снизить дозу мавакамтена до следующего более низкого уровня суточной дозы (мг) (т.е. с 15 мг до 10 мг; с 10 мг до 5 мг; или с 5 мг до 2,5 мг).
Назначьте клиническое и эхокардиографическое обследование через 4 недели после начала приема ингибитора и не повышайте дозу мавакамтена до следующей, более высокой суточной дозы (в мг) в течение 12 недель после начала приема ингибитора. Избегайте одновременного применения слабого или умеренного ингибитора CYP2C19 и умеренного или сильного ингибитора CYP3A4 у пациентов, получающих стабильную терапию мавакамтеном в дозе 2,5 мг, поскольку более низкая суточная доза недоступна.
При кратковременном применении (например, 1 неделя) следует прекратить прием мавакамтена во время лечения слабым или умеренно выраженным ингибитором CYP2C19 или умеренно сильным ингибитором CYP3A4. После прекращения сопутствующего лечения мавакамтен может быть немедленно возобновлен в прежней дозе.
7. Передозировка
Сердечно-сосудистые эффекты могут включать снижение ФВЛЖ, сердечную недостаточность, артериальную гипотензию и остановку сердца, не поддающуюся медицинскому вмешательству. Неврологические эффекты могут включать головокружение и обморок. Однократная доза в 144 мг у взрослого человека привела к вазовагальной реакции, артериальной гипотензии и остановке сердца, но пациент выздоровел.
Прекратите лечение мавакамтеном, примите поддерживающие медицинские меры для поддержания гемодинамической стабильности и контролируйте функцию левого желудочка.
Рассмотрите возможность приема активированного угля (1 г/кг для детей; 50 г для взрослых) в течение 2 часов после приема внутрь наряду с другими поддерживающими мерами. Через 6 часов после приема внутрь польза от активированного угля минимальна.
Противопоказания к применению Мавакамтена
Мавакамтен противопоказан для одновременного применения с:
1. Сильные ингибиторы CYP2C19.
2. Индукторы CYP2C19 от умеренных до сильных или индукторы CYP3A4 от умеренных до сильных.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме Мавакамтена
1. Сердечная недостаточность
Мавакамтен снижает сократительную способность и может вызвать сердечную недостаточность или значительно снизить функцию желудочков. Пациенты с серьезными сопутствующими заболеваниями (например, тяжелыми инфекциями) или аритмиями (например, фибрилляцией предсердий или другими неконтролируемыми тахиаритмиями) подвергаются большему риску развития систолической дисфункции и сердечной недостаточности.
Регулярно оценивайте клиническое состояние пациента и ФВЛЖ до и во время лечения и соответствующим образом корректируйте дозу мавакамтена. Новые или усиливающиеся аритмии, одышка, боль в груди, утомляемость, учащенное сердцебиение, отеки ног или повышенное содержание N-концевого натрийуретического пептида про-В-типа (NT-proBNP) могут быть признаками и симптомами сердечной недостаточности и также должны побудить к немедленной оценке сердечной функции.
Бессимптомное снижение ФВЛЖ, сопутствующие заболевания и аритмии требуют дополнительных рекомендаций по дозированию.
Не рекомендуется назначать мавакамтен пациентам с ФВЛЖ<55%.>
2. Лекарственные взаимодействия CYP450, приводящие к сердечной недостаточности или потере эффективности
Мавакамтен метаболизируется преимущественно ферментами CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное применение мавакамтена с препаратами, влияющими на эти ферменты, может привести к опасным для жизни лекарственным взаимодействиям, таким как сердечная недостаточность или снижение эффективности.
Информируйте пациентов о потенциальном риске лекарственного взаимодействия, в том числе с некоторыми лекарствами, отпускаемыми без рецепта (такими как омепразол, эзомепразол или циметидин). Рекомендуйте пациентам информировать своего лечащего врача обо всех сопутствующих препаратах до и во время лечения препаратом мавакамтен.
3. Токсичность для эмбриона и плода
Согласно результатам, полученным на животных, мавакамтен может вызывать токсическое воздействие на плод при введении беременным женщинам. Перед началом лечения убедитесь, что женщины с репродуктивным потенциалом не беременны, и посоветуйте пациентам использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом мавакамтен и в течение 4 месяцев после приема последней дозы.
Комбинированные гормональные контрацептивы (ГКС), содержащие комбинацию этинилэстрадиола и норэтиндрона, могут применяться одновременно с мавакамтеном. Однако мавакамтен может снижать эффективность некоторых других ГКС. Если вы используете эти препараты, посоветуйте пациенткам использовать негормональные средства контрацепции (такие как презервативы) во время одновременного применения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы мавакамтена.
Побочные реакции на Мавакамтен
Побочными реакциями, возникавшими с частотой >5%, были головокружение (27% против 18%) и обморок (6% против 2%).
Лекарственное взаимодействие Мавакамтена
1. Другие лекарственные средства могут влиять на концентрацию Мавакамтена в плазме крови
Мавакамтен метаболизируется главным образом CYP2C19 и в меньшей степени CYP3A4 и CYP2C9. Индукторы и ингибиторы CYP2C19, а также умеренные или сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 могут влиять на экспозицию мавакамтена.
(1). Сильные ингибиторы CYP2C19: Одновременное применение сильных ингибиторов CYP2C19 увеличивает экспозицию мавакамтена, что может увеличить риск развития сердечной недостаточности вследствие систолической дисфункции. Поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP2C19 противопоказано.
(2). Индукторы CYP2C19 от умеренной до сильной степени или индукторы CYP3A4 от умеренной до сильной степени: Одновременное применение индукторов CYP2C19 от умеренной до сильной степени или индукторов CYP3A4 от умеренной до сильной степени снижает экспозицию мавакамтена, что может снизить эффективность мавакамтена. По мере нормализации уровня ферментов после отмены этих индукторов риск развития сердечной недостаточности вследствие систолической дисфункции может возрасти. Поэтому одновременное применение индукторов CYP2C19 средней и сильной степени или индукторов CYP3A4 средней и сильной степени противопоказано.
(3). Слабые ингибиторы CYP2C19 или умеренные ингибиторы CYP3A4: Одновременное применение слабых ингибиторов CYP2C19 или умеренных ингибиторов CYP3A4 увеличивает экспозицию мавакамтена, что может увеличить риск развития побочных реакций. Для пациентов, получающих стабильную терапию слабыми ингибиторами CYP2C19 или умеренными ингибиторами CYP3A4, рекомендуемая начальная доза мавакамтена составляет 5 мг внутрь один раз в день.
Пациентам, получающим терапию мавакамтеном, которые намерены начать прием слабого ингибитора CYP2C19 или умеренного ингибитора CYP3A4, следует снизить дозу мавакамтена до следующего более низкого уровня суточной дозы (мг) (т.е. с 15 мг до 10 мг, с 10 мг до 5 мг или с 5 мг до 2,5 мг).
Избегайте одновременного применения слабого ингибитора CYP2C19 и умеренного ингибитора CYP3A4 у пациентов, получающих стабильную терапию мавакамтеном в дозе 2,5 мг, поскольку более низкая доза недоступна. При кратковременном применении (например, 1 неделя) следует прекратить прием мавакамтена на время лечения слабым ингибитором CYP2C19 или умеренным ингибитором CYP3A4. После прекращения сопутствующего лечения мавакамтен может быть немедленно возобновлен в прежней дозе.
(4). Умеренные ингибиторы CYP2C19 или сильные ингибиторы CYP3A4: Одновременное применение умеренных ингибиторов CYP2C19 или сильных ингибиторов CYP3A4 увеличивает экспозицию мавакамтена, что может увеличить риск развития побочных реакций. Прекращение приема умеренного ингибитора CYP2C19 или сильного ингибитора CYP3A4 после длительного одновременного применения может снизить экспозицию мавакамтена, что может привести к снижению эффективности мавакамтена. Для пациентов, получающих стабильную терапию умеренными ингибиторами CYP2C19 или сильными ингибиторами CYP3A4, рекомендуемая начальная доза мавакамтена составляет 2,5 мг один раз в день.
Пациентам, получающим терапию мавакамтеном, которые намерены начать прием умеренного ингибитора CYP2C19 или сильного ингибитора CYP3A4, следует снизить дозу мавакамтена до следующего более низкого уровня суточной дозы (мг) (т.е. с 15 мг до 10 мг, с 10 мг до 5 мг или с 5 мг до 2,5 мг).
Избегайте одновременного применения умеренного ингибитора CYP2C19 и сильного ингибитора CYP3A4 у пациентов, получающих стабильную терапию мавакамтеном в дозе 2,5 мг, поскольку более низкая доза недоступна. При прекращении приема умеренного ингибитора CYP2C19 или сильного ингибитора CYP3A4 после длительного одновременного применения может возникнуть необходимость в увеличении дозы мавакамтена.
Следите за появлением новых или ухудшающихся симптомов. При кратковременном применении (например, 1 неделя) прекратите прием мавакамтена на время лечения умеренным ингибитором CYP2C19 или сильным ингибитором CYP3A4. После прекращения сопутствующего лечения мавакамтен может быть немедленно возобновлен в прежней дозе.
2. Мавакамтен может влиять на концентрацию других лекарственных средств в плазме крови
(1). Некоторые субстраты CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19: Мавакамтен является индуктором CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение с субстратами этих ферментов может привести к снижению концентрации этих препаратов в плазме крови. Если в инструкции по применению не указано иное, рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном применении мавакамтена с субстратами CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19.
(2). Некоторые комбинированные гормональные контрацептивы: Прогестины и этинилэстрадиол являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение мавакамтена может снизить концентрацию некоторых прогестинов, что может привести к неэффективности контрацептивов. Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК), содержащие комбинацию этинилэстрадиола и норэтиндрона, могут применяться одновременно с мавакамтеном. Однако, если используются другие ГКС, рекомендуется рекомендовать пациенткам использовать негормональные средства контрацепции (такие как презервативы) или альтернативные методы контрацепции, на которые не влияет индукция фермента CYP450 (например, внутриматочные спирали), во время одновременного применения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы мавакамтена.
3. Лекарственные средства, снижающие сократительную способность миокарда
Ожидается, что мавакамтен будет оказывать дополнительное отрицательное инотропное действие по сравнению с другими лекарственными средствами, снижающими сократительную способность миокарда. Избегайте одновременного применения мавакамтена у пациентов, принимающих дизопирамид, ранолазин, верапамил в комбинации с бета-адреноблокаторами или дилтиазем в комбинации с бета-адреноблокаторами, поскольку эти препараты и их комбинации повышают риск развития систолической дисфункции левого желудочка и симптомов сердечной недостаточности, а клинический опыт ограничен.
Если вы начинаете сопутствующую терапию отрицательным инотропным препаратом или увеличиваете дозу отрицательного инотропного препарата, внимательно контролируйте ФВЛЖ до достижения стабильной дозы и клинического ответа.
Мавакамтен используется в особых группах населения
1. Беременность
Согласно данным, полученным на животных, мавакамтен может нанести вред плоду при применении беременными женщинами. Нет данных о применении мавакамтена у людей во время беременности для оценки риска серьезных врожденных дефектов, связанных с приемом препарата, выкидыша или других неблагоприятных исходов для матери или плода. Сопутствующее заболевание матери представляет опасность как для матери, так и для плода во время беременности. Информируйте беременных женщин о потенциальном риске воздействия мавакамтена на плод во время беременности.
В исследованиях эмбрионально-фетального развития на животных у крыс наблюдалось связанное с мавакамтеном снижение средней массы тела плода, уменьшение оссификации скелета плода и увеличение потерь после имплантации (ранняя и/или поздняя резорбция), а также увеличение пороков развития внутренних органов и скелета как у кроликов, так и у крыс при одинаковых дозах воздействия. к тем, которые достигаются при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD).
2. Период лактации
Неизвестно, содержится ли мавакамтен в грудном молоке человека или животных, его воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока. Рассмотрите преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в приеме мавакамтена и любые возможные неблагоприятные последствия применения мавакамтена для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основного заболевания матери.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Согласно данным, полученным на животных, мавакамтен может нанести вред плоду при применении беременными женщинами. Перед началом лечения мавакамтеном убедитесь, что женщины с репродуктивным потенциалом не беременны.
Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом мавакамтен и в течение 4 месяцев после приема последней дозы. Комбинированные гормональные контрацептивы (ГКС), содержащие комбинацию этинилэстрадиола и норэтиндрона, могут применяться одновременно с мавакамтеном. Однако мавакамтен может снижать эффективность некоторых других ГКС. Если вы принимаете эти препараты, посоветуйте пациенткам использовать негормональные средства контрацепции (например, презервативы) или альтернативные методы контрацепции во время одновременного применения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы мавакамтена.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность мавакамтена у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Безопасность, эффективность и фармакокинетика были одинаковыми у пациентов в возрасте ≥65 лет и более молодых пациентов.
6. Нарушение функции печени
Пациентам с легкой (по шкале Чайлд-Пью А) или умеренной (по шкале Чайлд-Пью Б) печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Экспозиция мавакамтена (AUC) была увеличена до 220% у пациентов с легкой (по шкале Чайлд-Пью А) или умеренной (по шкале Чайлд-Пью В) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Пациентам с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести не требуется дополнительной коррекции дозы, кроме как в соответствии с рекомендуемым алгоритмом титрования дозы и графиком наблюдения. Последствия тяжелой печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) неизвестны.
Механизм действия Мавакамтена
Мавакамтен является селективным, аллостерическим, обратимым ингибитором сердечного миозина. Мавакамтен модулирует количество миозиновых головок, которые могут переходить в состояние "связывания актина" (генерирования силы), тем самым снижая вероятность образования поперечных мостиков (систолических) и остаточных (диастолических) усилий. Чрезмерное образование миозин-актиновых мостиков и нарушение регуляции сверхнаслажденного состояния являются механическими признаками ГКМП.
Мавакамтен приводит общую популяцию миозина к энергосберегающему, рекрутируемому сверхнаслажденному состоянию. У пациентов с ГКМП ингибирование миозина с помощью мавакамтена уменьшает динамическую обструкцию левого желудочка и улучшает давление наполнения сердца.
Фармакокинетика Мавакамтена
1. Всасывание
Биодоступность мавакамтена при приеме внутрь составляет, по оценкам, не менее 85%, а среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет от 1 до 2 часов. При приеме мавакамтена после приема пищи с высоким содержанием жиров не наблюдалось клинически значимых различий в показателях AUC.
2. Распределение
Мавакамтен на 97-98% связывается с белками плазмы.
3. Устранение
Конечный период полувыведения Мавакамтена варьируется в зависимости от статуса метаболизатора CYP2C19. При нормальном метаболизме CYP2C19 (NMs) конечный период полувыведения мавакамтена составляет 6-9 дней, а при плохом метаболизме CYP2C19 (PMs) он увеличивается до 23 дней.
4. Метаболизм
Мавакамтен интенсивно метаболизируется, главным образом, под действием CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) и CYP2C9 (8%).
5. Выделение
После однократного приема мавакамтена с радиоактивной меткой в дозе 25 мг 7% дозы выводилось с калом (1% в неизмененном виде) и 85% - с мочой (3% в неизмененном виде).
Хранение Mavacamten
Мавакамтен следует хранить при температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F), допуская перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F).
Информация для консультирования пациентов
1. Проинформируйте пациентов о том, что для выявления сердечной недостаточности необходима эхокардиография, и посоветуйте пациентам немедленно сообщать о любых признаках или симптомах сердечной недостаточности своему лечащему врачу.
2. Посоветуйте пациентам информировать своего лечащего врача обо всех сопутствующих препаратах, включая лекарства, отпускаемые без рецепта (такие как омепразол, эзомепразол или циметидин) и пищевых добавках, до и во время лечения препаратом мавакамтен.
