Мацитентан (Maxititan) - новый антагонист рецепторов эндотелина (ERA), назначаемый для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ, группа I ВОЗ) у взрослых пациентов.
Показания к применению Мацитентана
Мацитентан показан для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ; группа ВОЗ 1) у взрослых с целью снижения риска прогрессирования заболевания и госпитализации. Эффективность мацитентана была продемонстрирована в течение примерно двухлетнего периода лечения пациентов с ЛАГ II или III функционального класса по ВОЗ (включая идиопатическую, наследственную ЛАГ, ЛАГ, связанную с заболеваниями соединительной ткани, или ЛАГ, вызванную врожденным пороком сердца).
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США присвоило статус орфанного лекарственного средства для лечения ЛАГ.
Способ применения и дозы Мацитентана
1. Скрининг перед началом лечения
Проведите тестирование на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом.
Получите результаты функционального анализа печени.
Измерьте концентрацию гемоглобина.
2. Наблюдение за пациентом
Во время лечения проводите функциональные тесты печени по клиническим показаниям.
Следите за признаками задержки жидкости.
Во время лечения контролируйте концентрацию гемоглобина по клиническим показаниям.
3. Способ применения
Прием внутрь, с пищей или без нее. Не разламывайте, не разжевывайте и не измельчайте таблетки.
4. Дозировка
10 мг один раз в день.
5. Пропущенная доза
Если вы пропустили прием какой-либо дозы, примите ее, как только вспомните об этом в этот день, затем примите следующую дозу в обычное время; не принимайте две дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.
5. Конкретные группы населения
Нарушение функции печени
Внастоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке.
Нарушение функции почек
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке.
Пациенты пожилого возраста
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке.
Противопоказания к приему Мацитентана
1. Беременность.
2. Наличие в анамнезе реакции гиперчувствительности к мацитентану или любому из его компонентов.
Изображение из общедоступных источников (например, веб-сайт FDA, веб-сайт производителя), только для справки.
Предупреждения и меры предосторожности при применении Мацитентана
1. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Может нанести вред плоду, тератогенность и эмбриотоксичность продемонстрированы в исследованиях на животных. Перед началом лечения необходимо исключить беременность у женщин с репродуктивным потенциалом; в дальнейшем необходимо использовать приемлемые методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и в течение одного месяца после прекращения приема препарата. Если пациентка забеременеет во время лечения, сообщите ей о потенциальном риске для плода.
Прекратите прием мацитентана, как только будет обнаружена беременность.
2. Гепатотоксичность
Сообщалось о серьезной гепатотоксичности (например, печеночной недостаточности) некоторых антагонистов рецепторов эндотелина (например, бозентана, ситаксентана [больше не продаются в США]).
Внимательно следите за побочными реакциями со стороны печени. Перед началом лечения проведите функциональные тесты печени и повторите их по клиническим показаниям.
Прекратите лечение, если происходит клинически значимое повышение уровня трансаминаз или если повышение уровня трансаминаз сопровождается проявлениями заболеваний печени (например, тошнотой, рвотой, лихорадкой, болью в правом подреберье, усталостью, анорексией, желтухой, потемнением мочи, зудом) или если концентрация билирубина более чем в два раза превышает верхнюю границу нормы. Пациентам с бессимптомным повышением уровня трансаминаз следует рассмотреть возможность возобновления лечения, как только концентрация трансаминаз вернется к норме.
3. Задержка жидкости в организме
Периферические отеки и задержка жидкости являются известными клиническими последствиями ЛАГ и известными эффектами антагонистов рецепторов эндотелина.
Пациенты с дисфункцией левого желудочка имеют повышенный риск серьезной задержки жидкости. Сообщалось о случаях постмаркетинговых отеков и задержки жидкости; в некоторых случаях потребовалось применение диуретиков или госпитализация.
Следите за признаками задержки жидкости. При возникновении клинически значимой задержки жидкости обследуйте пациента, чтобы определить причину (например, мацитентан или сопутствующая сердечная недостаточность) и необходимость прекращения приема мацитентана.
4. Снижение уровня гемоглобина
Сообщалось о снижении уровня гемоглобина и гематокрита в начале лечения, которое впоследствии стабилизировалось, при этом необходимость в переливании крови возникала редко.
Контролируйте концентрацию гемоглобина перед началом лечения и по клиническим показаниям во время лечения.
Не следует начинать лечение у пациентов с тяжелой анемией.
5. Отек легких у пациентов с вено-окклюзионной болезнью легких
При появлении признаков отека легких следует рассмотреть возможность развития вено-окклюзионной болезни легких; при подтверждении - прекратить лечение.
6. Снижение количества сперматозоидов
У некоторых мужчин, получавших другие препараты, наблюдалось снижение количества сперматозоидов; нельзя исключать возможность неблагоприятного влияния мацитентана на сперматогенез. Неизвестно, является ли это влияние обратимым. Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о возможном неблагоприятном влиянии на фертильность.
Применение Мацитентана в определенных группах населения
1. Беременность
Может вызывать токсическое воздействие на эмбрион и плод, включая врожденные дефекты и гибель плода; противопоказан во время беременности. Имеются ограниченные данные о применении мацитентана беременными женщинами. При применении мацитентана во время беременности или если пациентка забеременеет во время лечения, сообщите пациентке о риске для плода.
2. Период лактации
В исследованиях на крысах препарат выделялся с молоком; неизвестно, проникает ли он в грудное молоко человека. Женщинам рекомендуется воздерживаться от кормления грудью во время лечения.
3. Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом
Перед началом лечения следует исключить беременность у женщин с репродуктивным потенциалом и использовать приемлемые методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и в течение одного месяца после прекращения приема препарата. В случае применения препарата во время беременности или если пациентка забеременеет во время лечения, проинформируйте пациентку о потенциальной опасности для плода.
Может отрицательно влиять на сперматогенез. Сообщалось о снижении количества сперматозоидов у мужчин, получавших другие препараты ERAs. Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о возможном неблагоприятном воздействии на фертильность.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата у детей с ЛАГ не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Не было отмечено общих различий в безопасности или эффективности по сравнению с более молодыми пациентами.
6. Нарушение функции печени
Системное воздействие мацитентана снижается у пациентов с нарушением функции печени, однако это не считается клинически значимым.
7. Нарушение функции почек
Системное воздействие мацитентана и его активного метаболита повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), однако это не считается клинически значимым.
Побочные реакции при применении Мацитентана
Распространенные побочные реакции (частота ≥3%): анемия, назофарингит/фарингофарингобронхит, бронхит, головная боль, грипп, инфекции мочевыводящих путей.
Лекарственное взаимодействие Мацитентана
1. Препараты, влияющие на микросомальные ферменты печени
Сильные ингибиторы CYP3A4: Могут усиливать воздействие мацитентана; избегайте одновременного применения.
Сильные индукторы CYP3A4: Могут снижать воздействие мацитентана; следует избегать одновременного применения.
Умеренные двойные или комбинированные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C9: Могут усиливать воздействие мацитентана; избегайте одновременного применения. Избегайте одновременного применения мацитентана с умеренным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP2C9.
2. Лекарственные средства, влияющие на транспортные системы или оказывающие влияние на них
При одновременном применении с препаратами-субстратами BCPR (риоцигуат в дозе 1 мг и розувастатин в дозе 10 мг) не было обнаружено влияния на фармакокинетику.
3. Специфические лекарственные препараты
Циклоспорин: Не оказывает существенного влияния на системное воздействие мацитентана или его метаболитов в стабильном состоянии. Коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир): Одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4, может увеличить воздействие мацитентана. Избегайте одновременного применения; пациентам, которым в рамках лечения ВИЧ требуются препараты с сильными ингибиторами CYP3A4, рекомендуется терапия ЛАГ, отличная от мацитентана.
Гормональные контрацептивы: Не влияют на фармакокинетику норэтиндрона в дозе 1 мг и этинилэстрадиола в дозе 35 мкг. Коррекция дозы не требуется.
Кетоконазол: Кетоконазол (сильный ингибитор CYP3A4) увеличивает системное воздействие мацитентана примерно в 2 раза, но снижает концентрацию активного метаболита. Избегайте одновременного применения.
Рифампицин: Рифампицин (сильный индуктор CYP3A4) значительно снижает системную экспозицию и концентрацию мацитентана в плазме крови. Избегайте одновременного применения.
Силденафил: Не оказывает существенного влияния на системную экспозицию и пиковую концентрацию мацитентана в плазме крови; незначительное увеличение экспозиции силденафила. Коррекция дозы не требуется.
Варфарин: Не влияет на концентрацию варфарина или МНО.
Механизм действия Мацитентана
Неселективный антагонист рецепторов эндотелина-1, действующий как на рецепторы ET-1 типа А, так и на рецепторы типа В; связывание с этими рецепторами на гладкомышечных клетках легочной артерии является устойчивым и имеет высокую аффинность. ET-1 является мощным сосудосуживающим средством и вызывает многочисленные побочные эффекты (например, фиброз, пролиферацию, гипертрофию, воспаление); повышенные концентрации ET-1 были обнаружены в плазме крови и легочной ткани пациентов с ЛАГ, что указывает на патогенетическую роль ET-1 в развитии заболевания.
Мацитентан отличается от других антагонистов рецепторов эндотелина селективностью к рецепторам эндотелина-1; клиническое значение селективного антагонизма по сравнению с неселективным антагонизмом к рецепторам эндотелина неизвестно. Он улучшает гемодинамику (например, сопротивление легочных сосудов, сердечный выброс) у пациентов с ЛАГ; доклинические исследования также показали некоторое положительное влияние на гипертрофию правого желудочка. Мацитентан не взаимодействует с транспортерами желчных солей в печени (например, с насосом для экспорта желчных солей) или с полипептидами 1B1 и 1B3, транспортирующими органические анионы.
Фармакокинетика Мацитентана
1. Всасывание
Биодоступность: Фармакокинетика, пропорциональная дозе, после перорального приема в диапазоне доз 1-30 мг один раз в сутки.
Время достижения максимальной концентрации: Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 8 часов после приема внутрь.
Пища: Пища не влияет на системное воздействие.
2. Распределение
Связывание с белками плазмы: >99%.
3. Устранение
Метаболизм: Метаболизируется в печени, главным образом под действием CYP3A4 и в меньшей степени под действием CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19. Образует активный метаболит путем окислительного депропилирования, на долю которого приходится примерно 40% фармакологической активности мацитентана; системное воздействие этого активного метаболита примерно в 3 раза выше, чем у исходного лекарственного средства.
Путь выведения: После введения препарата с радиоактивной меткой здоровым людям примерно 50% и 24% общей радиоактивности были обнаружены в моче и кале соответственно (не в виде исходного лекарственного средства или активного метаболита).
Период полувыведения мацитентана составляет 16 часов, активного метаболита - 48 часов.
Фармакокинетика мацитентана в определенных группах населения
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени системное воздействие мацитентана снижается примерно на 6-34%.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) системное воздействие мацитентана и его активного метаболита увеличивается на 30% и 60% соответственно.
Хранилище для Мацитентана
Таблетки для приема внутрь: от 20°C до 25°C (допустимы отклонения от 15°C до 30°C).
Важная информация
1. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом избегать беременности и использовать приемлемые методы контрацепции до начала приема мацитентана, во время лечения и в течение одного месяца после прекращения приема препарата.
2. Подчеркните важность регулярного контроля количества эритроцитов в крови во время лечения.
3. Посоветуйте пациентам сообщать своему лечащему врачу о любой необъяснимой тошноте, рвоте, боли в правом подреберье, усталости, анорексии, желтухе, потемнении мочи, лихорадке или зуде.
4. Обсудите потенциальный риск периферических отеков и задержки жидкости и посоветуйте пациентам сообщать своему лечащему врачу о признаках задержки жидкости.
5. Информируйте пациентов о потенциальном риске снижения количества сперматозоидов и возможном влиянии на фертильность.
