Инфигратиниб - это специфичный для рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) ингибитор тирозинкиназы, который в основном используется для лечения нерезектабельной местнораспространенной или метастатической холангиокарциномы, сопровождающейся слиянием FGFR2 или другими изменениями.
Показания к применению инфигратиниба
<ссылка>Инфигратиниб показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной, неоперабельной местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, у которых наблюдается слияние рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) или другая перестройка, выявленная с помощью теста, одобренного FDA..
Способ применения и дозы Инфигратиниба
1. Отбор пациентов
Отбор пациентов для лечения инфигратинибом неоперабельной местнораспространенной или метастатической холангиокарциномы проводится на основании наличия слияния или перестройки FGFR2, выявленных с помощью теста, одобренного FDA.
2. Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая дозировка составляет 125 мг (одна капсула по 100 мг и одна капсула по 25 мг) перорально один раз в день в течение 21 дня подряд, затем 7 дней без лечения, что составляет 28-дневный цикл лечения, который продолжается до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
3. Способ применения
Проинструктируйте пациентов принимать инфигратиниб натощак, по крайней мере, за 1 час до или по крайней мере через 2 часа после приема пищи и примерно в одно и то же время каждый день. Проинструктируйте пациентов проглатывать капсулы целиком, запивая полным стаканом воды. Рекомендуйте пациентам не измельчать, не разжевывать и не растворять капсулы.
4. Пропущенная доза
Если пациент пропустил прием инфигратиниба более чем на 4 часа или у него началась рвота, проинструктируйте пациента возобновить обычный ежедневный режим приема инфигратиниба на следующий день.
5. Коррекция дозы при побочных реакциях
(1), Отслойка пигментного эпителия сетчатки (РПЭ)
Продолжайте прием инфигратиниба в текущей дозе и продолжайте регулярные офтальмологические обследования. Если в течение 14 дней состояние улучшится, продолжайте прием инфигратиниба в текущей дозе. Если в течение 14 дней состояние не улучшится, прекратите прием инфигратиниба до полного разрешения, затем возобновите прием инфигратиниба в первоначальной или более низкой дозе.
(2), гиперфосфатемия
Если уровень фосфатов в сыворотке крови превышает 5,5 мг/дл, но не превышает 7,5 мг/дл, продолжайте прием инфиграт-ниба в текущей дозе и начните или скорректируйте дозу фосфатсвязывающих препаратов в соответствии с инструкцией по применению. Еженедельно контролируйте уровень фосфатов в сыворотке крови. Не принимайте фосфатсвязывающие препараты в течение недели после окончания лечения (22-28-й дни) каждого цикла приема инфиграт-иниба и во время перерывов в приеме инфиграт-иниба в связи с нежелательными явлениями, отличными от гиперфосфатемии.
Если уровень фосфатов в сыворотке крови превышает 7,5 мг/дл или однократный уровень фосфатов в сыворотке крови превышает 9 мг/дл (независимо от продолжительности или дозы терапии, снижающей уровень фосфатов), следует отменить инфигратиниб до тех пор, пока уровень фосфатов в сыворотке крови не вернется к уровню ≤5,5 мг/дл.
Затем возобновите прием инфигратиниба следующим образом с введением максимальной дозы фосфатсвязывающего препарата:
Если уровень фосфата в сыворотке крови выше 7,5 мг/дл сохраняется менее 7 дней, возобновите прием инфигратиниба в той же дозе.
Если уровень фосфата в сыворотке крови выше 7,5 мг/дл сохраняется более 7 дней или у пациента был однократный уровень фосфата в сыворотке крови выше 9 мг/дл, возобновите прием инфигратиниба в следующей более низкой дозе.
Если уровень фосфата в сыворотке крови вызывает опасные для жизни последствия, требующие срочного вмешательства (например, диализа), следует навсегда прекратить прием инфигратиниба.
(3), Другие побочные реакции
При возникновении побочных реакций 3-й степени следует прекратить прием инфигратиниба до снижения до 1-й степени или ниже, затем возобновить прием инфигратиниба в следующей, более низкой дозе.
Если в течение 14 дней состояние не улучшится, полностью прекратите прием инфигратиниба. При появлении побочных реакций 4 степени тяжести полностью прекратите прием инфигратиниба.
6. Рекомендуемая дозировка при почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести
Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 89 мл/мин по оценке Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза инфигратиниба составляет 100 мг перорально один раз в день в течение 21 дня подряд, затем 7 дней без лечения, что составляет 28-дневный цикл лечения.
7. Рекомендуемая дозировка при легкой и умеренной печеночной недостаточности
Для пациентов с легкой (уровень общего билирубина выше ВГН в 1,5 раза или АСТ выше ВГН) или умеренной печеночной недостаточностью (уровень общего билирубина выше ВГН в 1,5-3 раза при любом уровне АСТ) рекомендуемая доза инфигратиниба составляет:
(1) При легкой печеночной недостаточности: 100 мг перорально один раз в день в течение 21 дня подряд, затем 7 дней без лечения, что составляет 28-дневный цикл лечения.
(2) При умеренной печеночной недостаточности: 75 мг перорально один раз в день в течение 21 дня подряд, затем 7 дней без лечения, что составляет 28-дневный цикл лечения.
Противопоказания к приему инфигратиниба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при применении Инфигратиниба
1. Токсичность для глаз
Инфигратиниб может вызывать отслоение пигментного эпителия сетчатки (РПЭ), что может привести к таким симптомам, как ухудшение зрения.
Проводите комплексное офтальмологическое обследование, включая ОКТ, перед началом приема инфигратиниба, через 1 месяц, 3 месяца, а затем каждые 3 месяца во время лечения. Пациентам, у которых развиваются визуальные симптомы, следует немедленно обращаться к офтальмологу для обследования и последующего наблюдения каждые 3 недели до устранения симптомов или прекращения приема инфигратиниба и воздерживаться от приема инфигратиниба в соответствии с рекомендациями.
2. Сухость глаз
Среди 351 пациента, проходившего клиническое исследование, получавших инфигратиниб, частота возникновения сухости глаз составила 29%. При необходимости применяйте смазку для глаз.
3. Гиперфосфатемия и минерализация мягких тканей
Инфигратиниб может вызывать гиперфосфатемию, приводящую к минерализации мягких тканей, кальцинозу кожи, неуремической кальцифилаксии, кальцинозу сосудов и миокарда.
На протяжении всего лечения следите за развитием гиперфосфатемии. Если уровень фосфатов в сыворотке крови превысит 5,5 мг/дл, начните терапию, снижающую уровень фосфатов. Если уровень фосфатов в сыворотке крови превысит 7,5 мг/дл, прекратите прием инфигратиниба и начните терапию, снижающую уровень фосфатов. В зависимости от продолжительности и тяжести гиперфосфатемии инфигратиниб следует отменить, снизить дозу или навсегда прекратить его применение.
4. Токсичность для эмбриона и плода
Основываясь на результатах исследований на животных и механизме его действия, инфигратиниб может нанести вред плоду при введении беременным женщинам. Пероральное применение инфигратиниба беременным животным в период органогенеза приводило к порокам развития, задержке роста плода и эмбрио-фетальной гибели при воздействии на мать ниже, чем на человека, в клинической дозе 125 мг, рассчитанной по AUC.
Информируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода. Рекомендуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения инфигратинибом и в течение 1 месяца после приема последней дозы. Посоветуйте мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения инфигратинибом и в течение 1 месяца после приема последней дозы.
Побочные реакции на Инфигратиниб
1. Серьезные побочные реакции, возникшие у ≥2% пациентов, включали инфекцию, анемию, повышение температуры тела, боль в животе, гиперкальциемию и сепсис.
2. Побочные реакции, приведшие к окончательному прекращению приема препарата у ≥1% пациентов, включали повышение уровня креатинина в крови, повышенную утомляемость, выделение субретинальной жидкости и кальциноз. Побочные реакции, приводившие к отмене дозы у ≥5% пациентов, включали гиперфосфатемию, гиперкальциемию, ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии, стоматит, диарею и повышение уровня креатинина в крови.
3. Наиболее частыми (частота ≥20%) побочными реакциями были интоксикация ногтей, стоматит, сухость глаз, повышенная утомляемость, алопеция, ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии, артралгия, дисгевзия, запор, боль в животе, сухость во рту, изменение формы ресниц, диарея, сухость кожи, снижение аппетита, нарушение зрения и рвота.
4. Наиболее распространенные лабораторные отклонения (частота ≥20%) включали повышение уровня креатинина, повышение уровня фосфатов в крови, снижение уровня фосфатов в крови, повышение щелочной фосфатазы, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня липазы, повышение уровня кальция, снижение количества лимфоцитов, снижение уровня натрия, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня уратов, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня лейкоцитов, альбумина, повышение уровня билирубина и снижение уровня калия.
Лекарственное взаимодействие с инфигратинибом
1. Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A
Одновременное применение инфигратиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A может привести к повышению концентрации инфигратиниба в плазме крови, что может увеличить риск развития побочных реакций. Избегайте одновременного применения инфигратиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A.
2. Сильные и умеренные индукторы CYP3A
Одновременное применение инфигратиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A может привести к снижению концентрации инфигратиниба в плазме крови, что может привести к снижению противоопухолевой активности инфигратиниба. Избегайте одновременного применения инфигратиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A.
3. Средства, снижающие кислотность желудочного сока
Одновременное применение инфигратиниба с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока, может привести к снижению концентрации инфигратиниба в плазме крови, что может привести к снижению противоопухолевой активности инфигратиниба.
Избегайте одновременного применения инфигратиниба с ингибиторами протонной помпы (ИПП), антагонистами Н2-рецепторов и антацидами местного действия. Если одновременное применение с антагонистами Н2-рецепторов или антацидами местного действия неизбежно, следует постепенно снижать дозу инфигратиниба.
Применение Инфигратиниба в определенных группах населения
1. Беременность
Основываясь на результатах исследований на животных и механизме действия препарата, инфигратиниб может вызывать повреждение плода или прерывание беременности при применении беременными женщинами. Нет данных о применении инфигратиниба во время беременности. Проинформируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Нет данных о наличии инфигратиниба или его метаболитов в грудном молоке у женщин, о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций на инфигратиниб у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Перед началом приема инфигратиниба необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения инфигратинибом и в течение 1 месяца после приема последней дозы.
Посоветуйте мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения инфигратинибом и в течение 1 месяца после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения инфигратиниба у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности инфигратиниба между пожилыми пациентами в возрасте 65 лет и взрослыми пациентами более старшего и молодого возраста.
6. Пациенты с нарушением функции почек
Уменьшите дозу инфигратиниба у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr) от 30 до 89 мл/мин по оценке Кокрофта-Голта). Рекомендуемая доза инфигратиниба для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr<30>
7. Пациенты с нарушением функции печени
Уменьшите дозу инфигратиниба у пациентов с легкой (уровень общего билирубина выше локтевой кости в 1,5 раза или АСТ выше локтевой кости) или умеренной печеночной недостаточностью (уровень общего билирубина выше 1,5-3 раз при любом уровне АСТ). Рекомендуемая дозировка инфигратиниба для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень общего билирубина выше 3-кратной нормы при любом уровне АСТ) не установлена.
Механизм действия инфигратиниба
Инфигратиниб - это низкомолекулярный ингибитор киназы FGFR, который подавляет передачу сигналов FGFR и уменьшает пролиферацию клеток в линиях раковых клеток за счет активации амплификаций, мутаций или слияний FGFR. Конститутивная передача сигналов FGFR может поддерживать пролиферацию и выживание злокачественных клеток.
Инфигратиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в моделях ксенотрансплантатов опухолей человека на мышах и крысах, содержащих активирующие изменения FGFR2 или FGFR3, включая две модели ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с холангиокарциномой, экспрессирующих FGFR2-TTC28 или FGFR2-TRA2B. Отношение концентрации инфигратиниба в головном мозге к концентрации инфигратиниба в плазме крови (на основе AUC0-inf) у крыс после однократного приема внутрь составило 0,682.
Фармакокинетика Инфигратиниба
1. Поглощение
Среднее время (диапазон) достижения инфигратинибом максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляло 6 часов (от 2 до 7 часов) в стабильном состоянии.
Влияние пищи: У здоровых людей одновременный прием инфигратиниба с пищей, содержащей большое количество жиров и калорий (от 800 до 1000 калорий, из которых примерно 50% от общего количества калорий приходится на жир), увеличивал среднее значение AUCinf на 80-120%, увеличивал Cmax на 60-80% и задерживал среднее значение Tmax при приеме внутрь. от 4 до 6 часов. Одновременный прием с пищей с низким содержанием жира и калорий (приблизительно 330 калорий, из которых 20% от общего количества калорий приходится на жир) увеличивал среднее значение AUCinf на 70%, Cmax на 90% и не изменял среднюю Tmax.
2. Распределение
Средний геометрический объем распределения инфигратиниба в равновесном состоянии (CV%) составил 1600 л (33%). Среднее связывание с белками, в основном с липопротеидами, составило 96,8% и зависело от концентрации.
3. Элиминация
Среднее геометрическое значение (CV%) общего видимого клиренса (CL/F) инфигратиниба в равновесном состоянии составило 33,1 л/ч (59%). Среднее геометрическое значение (CV%) конечного периода полувыведения инфигратиниба в равновесном состоянии составило 33,5 ч (39%).
4. Обмен веществ
Инфигратиниб метаболизируется преимущественно под действием CYP3A4 (приблизительно 94%) и в меньшей степени под действием FMO3 (6%) (in vitro). В исследовании баланса массы [14C] человека основным лекарственным средством, связанным с приемом препарата, в плазме крови был исходный инфиграт-ниб (38% от дозы), за которым следовали два активных метаболита, BHS697 и CQM157 (каждый >10% от дозы). BHS697 в основном метаболизируется CYP3A4, а CQM157 метаболизируется с помощью путей биотрансформации I и II фазы.
Вклад BHS697 и CQM157 в общую фармакологическую активность составляет приблизительно 16%-33% и 9%-12% соответственно.
5. Выделение
После однократного перорального приема инфигратиниба с радиоактивной меткой в дозе 125 мг здоровым субъектам примерно 77% дозы выводилось с калом (3,4% у родителей) и 7,2% - с мочой (1,9% у родителей).
Фармакокинетика инфигратиниба в определенных группах населения
1. Пациенты с нарушением функции почек
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин) относительная равновесная AUC инфигратиниба и его активных метаболитов (BHS697, CQM157) в плазме крови, скорректированная с учетом эффективности, была увеличена на 32%, а у пациентов с легкой степенью (клиренс креатинина [CLcr] от 60 до 89 мл) - на 37%./мин по оценке Кокрофта-Голта) и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 59 мл/мин) соответственно.
Влияние тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина<30>
2. Пациенты с нарушением функции печени
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин ≤ВГН и АСТ ≤ВГН), равновесная AUC инфигратиниба и его активных метаболитов (BHS697, CQM157) в плазме крови, скорректированная с учетом относительной эффективности (BHS697, CQM157), была увеличена на 47-62%, а у пациентов с легкой степенью тяжести (общий билирубин выше ВГН до в 1,5 раза выше локтевой кости или АСТ выше локтевой кости) и умеренная печеночная недостаточность (общий билирубин выше в 1,5-3 раза выше локтевой кости при любом уровне АСТ) соответственно.
Влияние тяжелой печеночной недостаточности (уровень общего билирубина выше 3-кратной нормы при любом приеме АСТ) на экспозицию инфигратиниба неизвестно.
Хранение Инфигратиниба
Храните инфигратиниб при температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F); допускаются перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F).
Важный совет для пациентов
1. Проинформируйте пациентов о том, что инфигратиниб может вызывать токсическое воздействие на глаза, включая отслоение пигментного эпителия сетчатки (РПЭ), и что они должны немедленно сообщить своему лечащему врачу, если у них возникнут какие-либо изменения зрения.
2. Проинформируйте пациентов о том, что инфигратиниб может вызывать гиперфосфатемию и минерализацию мягких тканей и что они должны немедленно сообщить своему лечащему врачу, если у них возникнут какие-либо симптомы, связанные с резким изменением уровня фосфатов (например, мышечные спазмы, онемение или покалывание вокруг рта).
3. Проинформируйте пациентов о том, что инфигратиниб может вызывать заболевания ногтей.
