Элацестрант - это пероральный селективный разрушитель рецепторов эстрогена (SERD), разработанный компанией Stemline Pharmaceuticals для лечения определенных видов рака молочной железы. Он показан женщинам в постменопаузе или взрослым мужчинам с положительным рецептором эстрогена (ER), отрицательным рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией ESR1, особенно у пациентов, у которых заболевание прогрессировало после, по крайней мере, одной линии эндокринной терапии. Специфически разрушая белок ER, элацестрант эффективно блокирует сигнальный путь эстрогена, обеспечивая новый вариант лечения для пациентов с резистентным раком молочной железы и демонстрируя многообещающую противоопухолевую активность и потенциал клинического применения.
Показания к применению элацестранта
<ссылка>Элацестрант показан для лечения: женщин в постменопаузе или взрослых мужчин с положительным результатом на рецептор эстрогена (ER), отрицательным результатом на рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2), распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией ESR1., с прогрессированием заболевания после проведения по крайней мере одной линии эндокринной терапии.
Способ применения и дозы элацестранта
1. Рекомендуемая доза
Рекомендуемая доза: 345 мг внутрь один раз в день, во время еды, до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Принимайте примерно в одно и то же время каждый день. Прием во время еды может уменьшить тошноту и рвоту.
Принимайте таблетки целиком. Не разжевывайте, не раздавливайте и не дробите таблетки на части перед приемом.
Не принимайте сломанные, треснувшие или явно поврежденные таблетки.
Если прием пропущен более чем на 6 часов или возникла рвота, пропустите этот прием и примите следующую дозу в обычное время на следующий день.
2. Коррекция дозы при одновременном применении с индукторами/ингибиторами CYP3A4
Избегайте одновременного применения элацестранта с сильными или умеренными индукторами или ингибиторами CYP3A4.
3. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью): Избегайте употребления.
Умеренная печеночная недостаточность (группа В по классификации Чайлд-Пью): Уменьшите дозу до 258 мг один раз в день.
Легкая степень нарушения функции печени (А по шкале Чайлд-Пью): Коррекция дозы не требуется.
Побочные реакции при приеме элацестранта
Наиболее частыми (>10%) побочными реакциями (включая лабораторные отклонения) являются: боль в опорно-двигательном аппарате, тошнота, повышение уровня холестерина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), триглицеридов, утомляемость, снижение гемоглобина, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), снижение содержания натрия в крови, повышение уровня креатинина, снижение аппетита, диарея., головная боль, запор, боль в животе, приливы жара, диспепсия.
Противопоказания к применению элацестранта
Неизвестны.
Предупреждения и меры предосторожности, связанные с Элацестрантом
1. Дислипидемия
Среди пациентов, принимающих элацестрант, частота развития гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии составляет 30% и 27% соответственно. Частота развития гиперхолестеринемии 3-й и 4-й степени и гипертриглицеридемии составляет 0,9% и 2,2% соответственно.
Контролируйте уровень липидов перед началом и периодически во время лечения.
2. Токсичность для эмбриона и плода
Согласно исследованиям на животных и механизму его действия, элацестрант может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам.
Информируйте беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода. Рекомендуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения элацестрантом и в течение 1 недели после приема последней дозы. Пациентам мужского пола, имеющим партнеров-женщин с репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения элацестрантом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Применение элацестранта в определенных группах населения
1. Беременность
Нет доступных данных о применении элацестранта беременными женщинами, которые бы указывали на риск, связанный с приемом препарата. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных пероральное введение элацестранта беременным крысам во время органогенеза приводило к гибели эмбриона и плода и структурным аномалиям при воздействии на мать (на основе AUC) в дозе ниже рекомендованной для человека.
Информировать беременных женщин и самок о репродуктивном потенциале и потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Нет данных о том, присутствует ли элацестрант в грудном молоке, его влиянии на выработку молока или на состояние младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В связи с возможностью серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется, чтобы кормящие женщины не кормили грудью во время лечения элацестрантом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Элацестрант может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами.
Тестирование на беременность: проверка состояния беременности у женщин с репродуктивным потенциалом перед началом лечения элацестрантом.
Контрацепция
Женщины: Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Мужчины: Рекомендуйте пациентам мужского пола, имеющим партнерш репродуктивного потенциала, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Бесплодие: Согласно исследованиям на животных, элацестрант может снижать фертильность у женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность элацестранта у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Не было отмечено общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами. Количество пациентов в возрасте ≥75 лет было недостаточным для определения того, существуют ли различия в безопасности или эффективности.
6. Нарушение функции печени
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью): Избегайте применения элацестранта.
Умеренная печеночная недостаточность (группа В по классификации Чайлд-Пью): Уменьшите дозу элацестранта.
Легкая степень нарушения функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью): Коррекция дозы не требуется.
Лекарственные взаимодействия элацестранта
1. Влияние других лекарственных средств на действие Элацестранта
Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4
Избегайте одновременного применения элацестранта с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4.
Элацестрант является субстратом CYP3A4. Одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4 увеличивает воздействие элацестранта, что может увеличить риск побочных реакций на элацестрант.
Сильные и умеренные индукторы CYP3A4
Избегайте одновременного применения элацестранта с сильными или умеренными индукторами CYP3A4.
Элацестрант является субстратом CYP3A4. Одновременное применение сильных или умеренных индукторов CYP3A4 снижает воздействие элацестранта, что может снизить эффективность элацестранта.
2. Влияние Элацестранта на другие лекарственные препараты
Субстраты P-gp
Если изменение минимальной концентрации субстрата P-gp может привести к серьезным или опасным для жизни побочным реакциям, уменьшите дозу этого субстрата в соответствии с инструкцией по применению.
Элацестрант является ингибитором P-gp. Одновременное применение элацестранта с субстратом, содержащим P-gp, повышает концентрацию субстрата в плазме крови, что может усилить побочные реакции, связанные с ним.
Подложки BCRP
Если минимальные изменения концентрации субстрата BCRP могут привести к серьезным или опасным для жизни побочным реакциям, уменьшите дозу этого субстрата в соответствии с инструкцией по применению.
Элацестрант является ингибитором BCRP. Одновременное применение элацестранта с субстратом, содержащим BCRP, повышает концентрацию субстрата в плазме крови, что может усилить связанные с ним побочные реакции.
Передозировка элацестранта
Данных о передозировке нет.
Фармакокинетика элацестранта
При приеме в рекомендованной дозе 345 мг один раз в сутки средняя (%CV) установившаяся максимальная концентрация (Cmax) элацестранта составляет 119 нг/мл (43,6%), а площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC0-24ч) составляет 2440 нг*ч/мл (44,3%).). Cmax и AUC элацестранта увеличивались более чем пропорционально в диапазоне доз от 43 до 862 мг один раз в сутки (в 0,125- 2,5 раза по сравнению с утвержденной рекомендованной дозой). Устойчивое состояние достигается к 6-му дню, при этом средний коэффициент накопления составляет 2 раза, исходя из AUC0-24h.
Поглощение
Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет от 1 до 4 часов. Биодоступность элацестранта при приеме внутрь составляет приблизительно 10%.
Влияние пищи
Прием 345 мг элацестранта с пищей с высоким содержанием жира (от 800 до 1000 калорий, 50% жира) увеличивал Cmax на 42% и AUC на 22% по сравнению с приемом натощак.
Распределение
Предполагаемый объем распределения составляет 5800 л. Связывание элацестранта с белками плазмы составляет >99% и не зависит от концентрации.
Устранение
Период полувыведения элацестранта составляет от 30 до 50 часов. Средний (%CV) клиренс элацестранта оценивается в 186 л/час (43,5%), в то время как почечный клиренс составляет ≤0,14 л/час.
Метаболизм
Элацестрант в основном метаболизируется CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2A6 и CYP2C9.
Выведение
После однократного приема внутрь радиоактивно меченой дозы в 345 мг 82% выводилось с калом (34% в неизмененном виде) и 7,5% - с мочой (менее 1% в неизмененном виде).
