Кризотиниб - это противоопухолевый препарат, используемый для лечения немелкоклеточного рака легких, воспалительной миофибробластической опухоли и анапластической крупноклеточной лимфомы (ALK-положительной). Его дозировку необходимо строго соблюдать по назначению врача.
Обычные дозы кризотиниба для взрослых
1. Обычная доза кризотиниба для взрослых при немелкоклеточном раке легких
Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг перорально два раза в день.
Продолжительность лечения: До прогрессирования заболевания или появления невыносимой токсичности.
2. Обычная доза для взрослых при анапластической крупноклеточной лимфоме (ALK-положительная)
Рекомендуемая доза для молодых пациентов составляет 280 мг/м2 поверхности тела, перорально два раза в день.
Продолжительность лечения: до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности.
Рекомендуемая доза зависит от площади поверхности тела (BSA).:
BSA 0,6–0,8 м2: 200 мг перорально два раза в день.
BSA 0,81–1,16 м2: 250 мг перорально два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,17-1,51 м2: 400 мг внутрь, два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,52-1,69 м2: 450 мг внутрь, два раза в день.
Площадь поверхности тела ≥1,7 м2: 500 мг внутрь, два раза в день.
Ограничения по применению:
Безопасность и эффективность кризотиниба у пожилых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной системной ALK-положительной анапластической крупноклеточной лимфомой не установлены.
При необходимости можно достичь требуемой дозы, комбинируя капсулы различной концентрации.
Пациентам, страдающим желудочно-кишечной токсичностью, следует назначать стандартные противорвотные и противодиарейные препараты.
Противорвотные средства рекомендуются до и во время лечения для предотвращения тошноты и рвоты.
Пациентам с риском обезвоживания следует рассмотреть возможность внутривенной или пероральной регидратации.
В соответствии с клиническими показаниями необходимо своевременно восполнять запасы электролитов.
3. Обычная доза для взрослых при воспалительной миофибробластоме
Рекомендуемая доза составляет 250 мг внутрь два раза в день. Продолжительность лечения: до прогрессирования заболевания или появления невыносимой токсичности.
Рекомендации по применению кризотиниба для детей
1. Рекомендации по применению для детей с воспалительной миофибробластомой
Рекомендуемая доза для детей в возрасте от 1 года и старше составляет 280 мг/м2 поверхности тела перорально два раза в день. Продолжительность лечения: до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности.
Рекомендуемые дозы в зависимости от площади поверхности тела (BSA):
BSA 0,6–0,8 м2: 200 мг перорально, два раза в день.
BSA 0,81–1,16 м2: 250 мг внутрь, два раза в день.
BSA 1,17–1,51 м2: 400 мг внутрь, два раза в день.
BSA 1,52–1,69 м2: 450 мг перорально, два раза в день.
BSA ≥1,7 м2: 500 мг перорально, два раза в день.
Примечание:
Перед назначением этого препарата следует оценить способность педиатрических пациентов проглатывать капсулы целиком.
При необходимости, требуемая дозировка может быть достигнута путем комбинирования капсул различной крепости.
Детям следует назначать этот препарат под наблюдением взрослых.
Пациентам с желудочно-кишечной токсичностью следует назначать стандартные противорвотные и противодиарейные препараты. Рекомендуется использовать противорвотные средства до и во время лечения, чтобы предотвратить тошноту и рвоту.
Пациентам с риском обезвоживания следует рассмотреть возможность внутривенной или пероральной регидратации. Электролиты следует восполнять своевременно в соответствии с клиническими показаниями.
2. Обычная доза для детей с анапластической крупноклеточной лимфомой (ALK-положительной).
Рекомендуемая доза для детей от 1 года и старше составляет 280 мг/м2 поверхности тела, перорально, два раза в день. Продолжительность лечения: до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности.
Рекомендуемая доза зависит от площади поверхности тела (BSA).:
BSA 0,6–0,8 м2: 200 мг, перорально, два раза в день.
BSA 0,81–1,16 м2: 250 мг, перорально, два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,17-1,51 м2: 400 мг перорально, два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,52-1,69 м2: 450 мг перорально, два раза в день.
Площадь поверхности тела ≥1,7 м2: 500 мг перорально два раза в день.
Примечание:
Прежде чем назначать этот препарат, оцените способность педиатрических пациентов проглатывать капсулы целиком.
При необходимости требуемая дозировка может быть достигнута путем комбинирования капсул разного размера.
Педиатрическим пациентам следует назначать этот препарат под наблюдением взрослых.
Пациентам, страдающим желудочно-кишечной токсичностью, следует назначать стандартные противорвотные и противодиарейные препараты. Рекомендуется использовать противорвотные средства до и во время лечения для предотвращения тошноты и рвоты.
Пациентам с риском обезвоживания следует рассмотреть возможность внутривенной или пероральной регидратации. Электролиты следует восполнять незамедлительно в соответствии с клиническими показаниями.
Коррекция дозы кризотиниба в определенных группах населения
1. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек
Взрослые пациенты с ALK-положительным или ROS1-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легких и взрослые пациенты с ALK-положительной воспалительной миофибробластной опухолью:
Легкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-89 мл/мин): Коррекция дозы не требуется.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) без диализа: 250 мг внутрь, один раз в день.
Дети и подростки с ALK-положительной анапластической крупноклеточной лимфомой и дети с ALK-положительной воспалительной миофибробластической опухолью:
Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-89 мл/мин): Коррекция дозы не требуется.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) без диализа.
Площадь поверхности тела 0,6-0,8 м2: Прием этого препарата следует прекратить навсегда.
Площадь поверхности тела 0,81-1,16 м2: 250 мг перорально, один раз в день.
Площадь поверхности тела 1,17-1,69 м2: 200 мг перорально, два раза в день.
Площадь поверхности тела ≥1,7 м2: 250 мг перорально два раза в день.
2. Коррекция дозы при нарушении функции печени
Взрослые пациенты с ALK-положительным или ROS1-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легких и взрослые пациенты с ALK-положительной воспалительной миофибробластической опухолью:
Легкая печеночная недостаточность (АСТ > верхняя граница нормы, а общий билирубин в 1 раз превышает верхнюю границу нормы; или уровень АСТ не ограничен, а общий билирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы): Коррекция дозы не требуется.
Умеренная печеночная недостаточность (уровень АСТ не ограничен, а общий билирубин превышает норму в 1,5-3 раза): 200 мг перорально два раза в день.
Тяжелая печеночная недостаточность (уровень АСТ не ограничен, но общий билирубин в 3 раза превышает верхнюю границу нормы): 250 мг перорально один раз в день.
Дети и молодые взрослые с ALK-положительной анапластической крупноклеточной лимфомой, а также дети с ALK-положительной воспалительной миофибробластической опухолью.
Легкая печеночная недостаточность (АСТ > верхняя граница нормы, а общий билирубин в 1 раз превышает верхнюю границу нормы; или уровень АСТ не ограничен, но общий билирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы): Коррекция дозы не требуется.
Умеренная печеночная недостаточность (уровень АСТ не ограничен, но общий билирубин в 1,5-3 раза превышает верхнюю границу нормы):
Площадь поверхности тела 0,6-0,8 м2: 250 мг внутрь, один раз в день.
Площадь поверхности тела 0,81-1,16 м2: 200 мг перорально, два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,17-1,69 м2: 250 мг перорально, два раза в день.
Площадь поверхности тела ≥1,7 м2: 400 мг внутрь, два раза в день.
Тяжелая печеночная недостаточность (уровень АСТ не ограничен, но общий билирубин в 3 раза превышает верхнюю границу нормы).:
Площадь поверхности тела 0,6-0,8 м2: Прием этого препарата следует полностью прекратить.
Площадь поверхности тела 0,81-1,16 м2: 250 мг перорально, один раз в день.
Площадь поверхности тела 1,17-1,69 м2: 200 мг перорально, два раза в день.
Площадь поверхности тела ≥1,7 м2: 250 мг перорально два раза в день.
3. Коррекция дозы с учетом гепатотоксичности во время лечения
Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, а уровень общего билирубина превышает верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза: прием препарата следует приостановить до тех пор, пока его уровни не вернутся к исходному уровню или не превысят верхнюю границу нормы менее чем в 3 раза, затем прием следует возобновить при следующем скорректированном уровне дозы.
Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, а уровень общего билирубина одновременно превышает верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза (без холестаза или гемолиза), прием препарата следует прекратить навсегда.
Коррекция дозы кризотиниба при возникновении побочных реакций
Взрослым пациентам с ALK-положительным или ROS1-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легкого и взрослым пациентам с ALK-положительной воспалительной миофибробластной опухолью, принимающей кризотиниб, рекомендуется корректировать дозу в зависимости от побочных реакций следующим образом:
1. Режим снижения дозы при возникновении побочных реакций
Первое снижение дозы: 200 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 250 мг перорально один раз в день.
Если пациент не переносит дозу 250 мг один раз в день, прием этого препарата следует прекратить навсегда.
2. Режим коррекции дозы при гематологических побочных реакциях
Гематологическая токсичность (за исключением лимфопении, если она не сопровождается оппортунистическими инфекциями или другими клиническими проявлениями):
Токсичность 3-й степени: Лечение следует приостановить до тех пор, пока показатель не достигнет 2-й степени или ниже, затем лечение следует возобновить в первоначальной дозе.
Токсичность 4-й степени: Лечение следует приостановить до тех пор, пока показатель не достигнет 2-й степени или ниже, затем лечение следует возобновить на следующем более низком уровне дозы.
3. Коррекция дозы при негематологических побочных реакциях
Брадикардия (частота сердечных сокращений < 60 ударов в минуту)
Симптоматическая брадикардия (потенциально тяжелая, клинически значимая, требующая медицинского вмешательства): Прекратите прием до улучшения симптомов или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 ударов в минуту. Оцените все сопутствующие препараты, которые могут вызывать брадикардию, а также антигипертензивные препараты.
Если выявлен сопутствующий препарат, вызывающий брадикардию, и прием его отменен или скорректирована его дозировка: Возобновите прием в первоначальной дозировке, как только симптомы улучшатся или частота сердечных сокращений вернется к ≥ 60 ударам в минуту.
Если сопутствующий препарат, вызывающий брадикардию, не выявлен или если отмена/коррекция соответствующей дозы сопутствующего препарата невозможна: возобновите прием в скорректированной дозировке, как только симптомы улучшатся или частота сердечных сокращений вернется к ≥ 60 ударам в минуту.
Опасная для жизни брадикардия (требующая неотложного медицинского вмешательства):
Если не выявлен сопутствующий препарат, вызывающий брадикардию: полностью прекратите прием этого препарата.
При выявлении сопутствующего лекарственного средства, вызывающего брадикардию, и его отмене или корректировке дозы: как только симптомы пациента улучшатся или частота сердечных сокращений вернется к ≥60 уд/мин, прием препарата можно возобновить в дозе 250 мг один раз в день при тщательном наблюдении за состоянием пациента.
Если брадикардия повторяется, прием препарата следует прекратить.
Интерстициальные заболевания легких (пневмония)
Интерстициальные заболевания легких/пневмония любой степени тяжести, связанные с приемом препарата: Прием препарата следует прекратить.
Удлинение интервала QT
Если две независимые электрокардиограммы подтверждают интервал QT (QTc) >500 мс после коррекции частоты сердечных сокращений, прием препарата следует приостановить до тех пор, пока интервал QT не вернется к исходному уровню или не составит <481 мс, после чего прием препарата можно возобновить на следующем скорректированном уровне дозы.
Если скорректированный интервал QT (QTc) составляет >500 мс или превышает исходный уровень на ≥60 мс, и сопровождается симптомами "пируэтных судорог", полиморфной желудочковой тахикардией или серьезными нарушениями ритма, прием препарата следует прекратить навсегда.
Сильная потеря зрения
Потеря зрения вследствие заболевания глаз 4-й степени: прием препарата следует прекратить при оценке степени тяжелой потери зрения.
При одновременном применении сильнодействующих ингибиторов CYP4503A следует корректировать дозу.
Следует избегать одновременного применения сильнодействующих ингибиторов CYP4503A.
Если невозможно избежать одновременного применения, дозу этого препарата следует скорректировать до 250 мг перорально один раз в день.
После отмены мощного ингибитора CYP4503A: прием этого препарата до одновременного применения можно возобновить.
4. Режим снижения дозы при побочных реакциях
Для детей и подростков с ALK-положительной анапластической крупноклеточной лимфомой и детей с ALK-положительной воспалительной миофибробластной опухолью, при возникновении побочных реакций дозу следует корректировать следующим образом:
Площадь поверхности тела 0,6-0,8 м2
Первое снижение дозы: 250 мг внутрь, один раз в день.
Второе снижение дозы: Прием препарата следует прекратить навсегда.
Площадь поверхности тела 0,81-1,16 м2
Первое снижение дозы: 200 мг внутрь, два раза в день.
Второе снижение дозы: 250 мг перорально, один раз в день.
Если пациент по-прежнему не переносит этот препарат после двух сокращений дозы, прием препарата следует прекратить окончательно.
Площадь поверхности тела 1,17-1,69 м2
Первое снижение дозы: 250 мг перорально, два раза в день.
Повторное снижение дозы: 200 мг перорально, два раза в день.
Если пациент по-прежнему не переносит этот препарат после двух сокращений дозы, прием этого препарата следует прекратить навсегда.
Площадь поверхности тела ≥ 1,7 кв.м.
Первое снижение дозы: 400 мг перорально, два раза в день.
Второе снижение дозы: 250 мг перорально, два раза в день.
Если пациент по-прежнему не переносит препарат после двух снижений дозы, прием препарата следует прекратить окончательно.
5. Протокол коррекции дозы при гематологических побочных реакциях
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)
Абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 × 10^9/л (при первом появлении): Прекратите прием препарата до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до > 1,0 × 10^9/л, затем возобновите прием препарата в следующей, более низкой дозе.
Абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 × 10^9/л (второй случай):
Если рецидив сопровождается фебрильной нейтропенией или инфекцией, прием препарата следует полностью прекратить.
При изолированной нейтропении 4 степени: может быть принято решение о полной отмене этого препарата или лечение может быть приостановлено до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до >1,0 × 10^9/л, после чего лечение может быть возобновлено на следующем более низком уровне дозы.
Для пациентов с площадью поверхности тела 0,6-0,8 кв. м, если после однократного снижения дозы препарат по-прежнему не переносится, или для пациентов с площадью поверхности тела ≥0,81 кв. м, после двух снижений дозы, прием этого препарата следует прекратить навсегда.
Анемия
Гемоглобин <8 г/дл: Лечение следует приостановить до тех пор, пока уровень гемоглобина не восстановится до ≥8 г/дл, после чего лечение можно возобновить в первоначальной дозе.
Угрожающая жизни анемия (требующая неотложного медицинского вмешательства): Лечение следует приостановить до тех пор, пока уровень гемоглобина не восстановится до ≥8 г/дл, после чего лечение можно возобновить в следующей, более низкой дозе.
При рецидиве анемии: прием препарата следует прекратить навсегда.
Количество тромбоцитов
Если количество тромбоцитов составляет 25-50 × 10,9/л и сопровождается симптомами кровотечения, прекратите прием препарата до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до >50 × 10,9/л и симптомы кровотечения не исчезнут. Затем возобновите прием в первоначальной дозе.
Если количество тромбоцитов составляет <25 × 10,9/л: Прекратите прием препарата, пока количество тромбоцитов не восстановится до >50 × 10,9/л. Затем возобновите прием в следующей скорректированной дозе.
При рецидиве тромбоцитопении: Прекратите прием этого препарата навсегда.
6. Коррекция дозы в связи с негематологическими побочными реакциями
Головная боль
При появлении симптоматической брадикардии (потенциально тяжелой, клинически значимой и требующей медицинского вмешательства): прекратите прием препарата до тех пор, пока частота сердечных сокращений пациента в покое не вернется к соответствующему возрасту уровню (на основе 2,5-го процентиля от нормы для той же возрастной группы). Конкретные стандарты следующие:
От 1 года до <2 лет: Частота сердечных сокращений ≥91 удара в минуту.
2-3 года: частота сердечных сокращений ≥ 82 ударов в минуту.
4-5 лет: частота сердечных сокращений ≥ 72 ударов в минуту.
6-8 лет: Частота сердечных сокращений ≥ 64 ударов в минуту.
>8 лет: частота сердечных сокращений ≥ 60 ударов в минуту.
Опасная для жизни брадикардия (требующая неотложного медицинского вмешательства):
Если не было выявлено сопутствующих препаратов, вызывающих брадикардию: прием этого препарата следует прекратить навсегда.
Если был выявлен и отменен сопутствующий препарат, вызывающий брадикардию, или скорректирована дозировка: после улучшения симптомов у пациента или возвращения частоты сердечных сокращений к вышеуказанным критериям прием препарата можно возобновить в уменьшенной дозе, при этом следует внимательно следить за состоянием пациента.
Если брадикардия повторяется, прием этого препарата следует полностью прекратить.
Желудочно-кишечные токсические реакции
Диарея: Диарея 3-й степени (более 7 дефекаций в день по сравнению с исходным уровнем, недержание кала, требующее госпитализации) или диарея 4-й степени (опасная для жизни, требующая неотложного медицинского вмешательства), симптомы которой не улучшаются после лечения максимальной дозой: Прекратите прием до улучшения симптомов, затем возобновите прием в следующий раз. более низкий уровень дозы.
Тошнота: Тошнота 3 степени (неспособность нормально питаться в течение более 3 дней после лечения, требующая медицинского вмешательства), и симптомы не улучшаются после лечения максимальной дозой: Прекратите прием до тех пор, пока симптомы не улучшатся, затем возобновите прием в следующей, более низкой дозе.
Рвота: Рвота 3-й степени (более 6 эпизодов рвоты за 24 часа, продолжительностью более 3 дней, требующая медицинского вмешательства, такого как назогастральное кормление или госпитализация) или рвота 4-й степени (опасная для жизни, требующая неотложного медицинского вмешательства), симптомы которой не улучшаются после лечения максимальной дозой: Прекратите прием препарата. используйте до тех пор, пока симптомы не улучшатся, затем возобновите прием в следующей, более низкой дозе.
Если пациенты с площадью поверхности тела 0,6-0,8 кв. м по-прежнему не переносят этот препарат после однократного снижения дозы, или пациенты с площадью поверхности тела ≥0,81 кв. м после двух снижений дозы, прием этого препарата следует прекратить навсегда.
Интерстициальные заболевания легких (пневмония)
Интерстициальные заболевания легких/пневмония любой степени тяжести, связанные с приемом лекарств: Прием этого препарата следует прекратить навсегда.
Токсичность для глаз (включая потерю зрения)
Визуальные симптомы 1-й степени (легкие симптомы) или 2-й степени (умеренные симптомы, влияющие на способность пациента выполнять повседневную деятельность, соответствующую возрасту): Необходимо внимательно следить за симптомами пациента, а о любых отклонениях следует незамедлительно сообщать офтальмологу. При глазных заболеваниях 2-й степени может быть рассмотрено снижение дозы.
Глазное заболевание 3-й или 4-й степени, вызывающее потерю зрения (значительное ухудшение зрения): Если после обследования не будет установлена другая определенная причина, прием этого препарата следует прекратить навсегда.
Удлинение интервала QT
Если, что подтверждается двумя независимыми электрокардиограммами, скорректированный интервал QT частоты сердечных сокращений (QTc) составляет >500 мс, прием препарата следует приостановить до тех пор, пока интервал QT не вернется к исходному уровню или не составит <481 мс, после чего прием препарата следует возобновить на следующем более низком уровне дозы.
Если скорректированный интервал QT (QTc) составляет >500 мс или превышает исходный уровень на ≥60 мс, и сопровождается симптомами "пируэтных судорог", полиморфной желудочковой тахикардией или серьезными нарушениями ритма, прием препарата следует прекратить навсегда.
Режим коррекции дозы При одновременном применении сильнодействующего ингибитора CYP4503A
Следует избегать одновременного применения сильнодействующего ингибитора CYP4503A.
Если невозможно избежать одновременного применения, дозу следует скорректировать в соответствии с площадью поверхности тела пациента следующим образом:
Площадь поверхности тела 0,6-0,8 м2: Прием этого препарата следует прекратить навсегда.
Площадь поверхности тела 0,81-1,16 м2: 250 мг перорально один раз в день.
Площадь поверхности тела 1,17-1,69 м2: 200 мг перорально, два раза в день.
Площадь поверхности тела ≥1,7 м2: 250 мг перорально, два раза в день.
После прекращения приема мощного ингибитора фермента CYP4503A дозировка этого препарата может быть восстановлена до уровня, предшествовавшего приему комбинированного препарата.
