17 ноября 2023 года препарат AstraZeneca Капивасертиб в комбинации с Фаслодексом (фульвестрантом) был одобрен в Соединенных Штатах для лечения взрослых пациентов с положительным результатом на гормональные рецепторы (HR) и отрицательным результатом на рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2) местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с изменениями одного или нескольких биомаркеров (PIK3CA, AKT1 или PTEN). У подходящих пациентов должно наблюдаться прогрессирование заболевания, по крайней мере, на фоне одного эндокринного лечения в условиях метастазирования, или рецидив в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии.
Это одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) основано на результатах клинического исследования CAPItello-291 III фазы, опубликованных ранее в этом году в журнале New England Journal of Medicine. В ходе исследования среди пациентов, у которых в опухолях были обнаружены изменения биомаркеров пути PI3K/AKT, капивасертиб в комбинации с Фаслодексом снижал риск прогрессирования заболевания или смерти на 50% по сравнению с приемом только фаслодекса (отношение рисков 0,50, 95% доверительный интервал 0,38-0,65; p<0,001;>
Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака во всем мире и одной из ведущих причин смертности от рака. HR-положительный рак молочной железы (экспрессирующий рецепторы эстрогена, прогестерона или и то, и другое) является наиболее распространенным подтипом, при этом более 65% опухолей считаются HR-положительными и с низким уровнем HER2 или HER2-отрицательными. В целом, мутации в генах PIK3CA, AKT1 и изменения в гене PTEN происходят часто, поражая до 50% пациенток с прогрессирующим HR-положительным раком молочной железы. У таких пациентов широко применяется эндокринная терапия, но у многих развивается резистентность к ингибиторам циклинзависимой киназы (CDK) 4/6 первого ряда и терапии, направленной на рецепторы эстрогена, что подчеркивает необходимость в дополнительных методах лечения, основанных на эндокринной терапии.
Комал Джавери, доктор медицинских наук, онколог из онкологического центра Memorial Sloan Kettering в США, заявил: "У пациенток с распространенным HR-положительным раком молочной железы часто наблюдается прогрессирование опухоли или лекарственная устойчивость после широко применяемой эндокринной терапии первой линии, и существует настоятельная необходимость в повышении эффективности этих методов лечения. Комбинация капивасертиба и фульвестранта является первой в своем классе комбинацией, предлагающей столь необходимый новый вариант лечения для половины пациентов в этих условиях, у которых имеются эти специфические биомаркеры, что потенциально замедляет прогрессирование заболевания и обеспечивает пациентам более длительный контроль над заболеванием".
Дэйв Фредриксон, исполнительный вице-президент онкологического подразделения AstraZeneca, заявил: "Быстрое одобрение капивасертиба в США подтверждает важную роль пути PI3K/AKT при HR-позитивном раке молочной железы и настоятельную необходимость тестирования пациентов при постановке диагноза, поскольку до 50% опухолей у пациентов содержат эти изменения. Это одобрение является первым в своем классе лекарственным средством, которое предоставляет пациентам с этим специфическим типом заболевания в США принципиально новые возможности, и мы с нетерпением ждем возможности предложить капивасертиб многим пациентам с раком молочной железы по всему миру, которым это может принести пользу".
Профиль безопасности капивасертиба в комбинации с фаслодексом в исследовании CAPItello-291 соответствовал показателям, полученным в предыдущих исследованиях по оценке этой комбинации.
Помимо этого, FDA также одобрило сопутствующий диагностический тест для выявления соответствующих мутаций в генах (PIK3CA, AKT1 и PTEN).
Этот документ, представленный регулирующими органами США, получил приоритетное рассмотрение и был рассмотрен в рамках проекта Orbis. Проект Orbis обеспечивает основу для одновременного представления и рассмотрения онкологических препаратов участвующими международными партнерами. В рамках проекта Orbis применение капивасертиба в сочетании с Фаслодексом также рассматривается регулирующими органами Австралии, Бразилии, Канады, Израиля, Сингапура, Швейцарии и Соединенного Королевства.
Нормативные документы по применению капивасертиба в сочетании с фаслодексом в настоящее время также рассматриваются в Китае, Европейском союзе, Японии и ряде других стран.
HR-положительный рак молочной железы
Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака во всем мире и одной из ведущих причин смертности от рака. В 2020 году рак молочной железы был диагностирован у более чем 2 миллионов пациентов во всем мире, и почти 685 000 из них умерли. По оценкам, в Соединенных Штатах в 2023 году рак молочной железы будет диагностирован у более чем 290 000 пациенток, и более 43 000 из них умрут.
HR-положительный рак молочной железы (экспрессирующий рецепторы эстрогена, прогестерона или и то, и другое) является наиболее распространенным подтипом рака молочной железы, при этом более 65% опухолей считаются HR-положительными и с низким уровнем HER2 или HER2-отрицательными. В целом, мутации в генах PIK3CA, AKT1 и изменения в гене PTEN встречаются часто, поражая до 50% пациенток с распространенным HR-положительным раком молочной железы.
Рост HR-позитивных клеток рака молочной железы, как правило, стимулируется рецепторами эстрогена. Антиэндокринная терапия, направленная на лечение заболеваний, вызываемых рецепторами эстрогена, широко используется в качестве первой линии лечения запущенных заболеваний, часто в сочетании с ингибиторами CDK4/6. Однако у многих пациентов с запущенным заболеванием развивается резистентность к ингибиторам CDK4/6 и современным методам эндокринной терапии. Как только это происходит, возможности лечения ограничены – химиотерапия является современным стандартом лечения, – а показатели выживаемости низкие: ожидается, что только около 30% пациентов проживут более пяти лет после постановки диагноза. Оптимизация эндокринной терапии, преодоление резистентности, чтобы пациенты могли продолжать получать пользу от этих методов лечения, и поиск новых методов лечения для тех, кто с меньшей вероятностью получит пользу, являются ключевыми направлениями исследований рака молочной железы.
Судебный процесс по делу Капителло-291
CAPItello-291 - это двойное слепое рандомизированное исследование III фазы, в котором оценивалась эффективность капивасертиба в комбинации с Фаслодексом в сравнении с плацебо в комбинации с Фаслодексом у пациентов с местнораспространенным (неоперабельным) или метастатическим HR-положительным, низким или отрицательным уровнем HER2 (иммуногистохимический анализ (IHC) 0 или 1+, или IHC2).+/отрицательный результат гибридизации in situ (ISH) рак молочной железы.
В это глобальное исследование были включены 708 взрослых пациенток с гистологически подтвержденным HR-положительным, HER2-низким или отрицательным раком молочной железы, у которых наблюдался рецидив или прогрессирование заболевания на фоне терапии ингибиторами ароматазы (с ингибиторами CDK4/6 или без них) и которые получали до одной линии химиотерапии при запущенном заболевании. Исследование имело две первичные конечные точки: PFS в общей популяции пациентов и PFS в популяции пациентов, опухоли которых имели соответствующие изменения в пути PI3K/AKT (гены PIK3CA, AKT1 или PTEN). В ходе исследования примерно у 40% опухолей были такие изменения, и примерно 70% пациентов ранее получали терапию ингибиторами CDK4/6.
Капивасертиб
Капивасертиб является первым в своем классе мощным АТФ-конкурентным ингибитором всех трех изоформ AKT (AKT1/2/3). Капивасертиб в дозе 400 мг назначают дважды в день с перерывами (4 дня подряд, 3 дня без перерыва). Этот режим был выбран в ходе исследований на ранней стадии на основе переносимости и степени целевого ингибирования.
В настоящее время Капивасертиб проходит оценку в рамках III фазы исследований по лечению множественных подтипов рака молочной железы и других типов опухолей, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с существующими методами лечения. Текущая программа клинических исследований сосредоточена на опухолях, зависящих от сигнального пути PI3K/AKT, а также опухолях с изменениями биомаркеров в этом пути.
Капивасертиб был обнаружен компанией AstraZeneca в результате сотрудничества с Astex Therapeutics (и ее сотрудничества с Институтом исследований рака и компанией Cancer Research Technology Limited).
Фаслодекс (фульвестрант)
Фаслодекс - это эндокринная терапия, назначаемая для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогена у женщин в постменопаузе, ранее не получавших эндокринную терапию, или у пациенток с рецидивом заболевания на фоне или после адъювантной антиэстрогенной терапии, или прогрессированием заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.
В Соединенных Штатах, Европейском союзе и Японии Фаслодекс также одобрен в комбинации с ингибиторами CDK4/6 для лечения женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых на фоне эндокринной терапии наблюдалось прогрессирование заболевания. Фаслодекс представляет собой метод гормональной терапии, который помогает замедлить рост опухоли, блокируя и разрушая рецептор эстрогена, ключевой фактор прогрессирования заболевания.
Фаслодекс одобрен в качестве монотерапии или в комбинации с несколькими классами лекарственных средств, включая ингибиторы CDK4/6, PI3K и AKT, для лечения пациентов с HR-положительным распространенным раком молочной железы, и в настоящее время проводится оценка его применения в комбинации с другими классами лекарственных средств.
