Капивасертиб - это пероральный низкомолекулярный ингибитор киназы, используемый в комбинации с фульвестрантом для лечения взрослых пациентов с положительным гормональным рецептором (HR), отрицательным рецептором 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2), местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы.
Показания к применению Капивасертиба
<ссылка>Капивасертиб показан в комбинации с фульвестрантом для лечения взрослых пациентов с положительным результатом на гормональные рецепторы (HR) и отрицательным результатом на рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2) местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с одним или дополнительные изменения PIK3CA/AKT1/PTEN, выявленные с помощью теста, одобренного FDA, после прогрессирования заболевания, по крайней мере, при одном эндокринном лечении на фоне метастазирования, или рецидива в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии.
Рекомендации рекомендуют капивасертиб в комбинации с фульвестрантом в качестве средства второй или третьей линии лечения пациентов с HR-положительным, HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы (с мутациями PIK3CA или AKT1 или инактивацией PTEN).
Способ применения и дозы Капивасертиба
1. Скрининг перед лечением
Перед началом лечения капивасертибом необходимо подтвердить наличие по крайней мере одного генетического изменения (PIK3CA, AKT1 или PTEN) в опухолевой ткани с помощью диагностического теста, одобренного FDA. Перед началом лечения оцените уровень глюкозы натощак и HbA1c; оптимизируйте уровень глюкозы в сыворотке крови до начала лечения. Проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
Контролируйте или самостоятельно контролируйте уровень глюкозы натощак на 3-й или 4-й день 1-й, 2-й, 4-й, 6-й и 8-й недель лечения; затем ежемесячно во время лечения и по клиническим показаниям. Контролируйте уровень HbA1c каждые 3 месяца и по клиническим показаниям. Следите за признаками или симптомами гипергликемии. Внимательно наблюдайте за пациентами с сахарным диабетом.
Если после начала приема капивасертиба возникает гипергликемия, следует контролировать уровень глюкозы натощак не реже двух раз в неделю (включая дни приема и без приема препарата) до тех пор, пока уровень глюкозы натощак не вернется к исходному уровню. Во время приема антидиабетических препаратов контролируйте уровень глюкозы натощак не реже одного раза в неделю в течение 2 месяцев, затем каждые две недели или по клиническим показаниям.
Следите за признаками или симптомами диареи. Следите за признаками или симптомами побочных реакций со стороны кожи.
3. Общие соображения
Для получения информации о коррекции дозы, побочных реакциях и противопоказаниях к применению других противоопухолевых препаратов в составе комбинированной терапии (например, фульвестранта, агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона) обратитесь к инструкции производителя.
Женщинам в перименопаузе и пременопаузальном периоде рекомендуется использовать агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона в соответствии с действующими рекомендациями по клинической практике. Мужчинам рекомендуется использовать агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона в соответствии с действующими рекомендациями по клинической практике.
4. Дозировка
400 мг (две таблетки по 200 мг), принимаемые дважды в день (с интервалом примерно в 12 часов) в течение 4 дней подряд с последующим перерывом в 3 дня. Назначать в комбинации с фульвестрантом. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
5. Способ применения
Данный препарат представляет собой таблетку, содержащую 160 мг или 200 мг лекарственного средства. Можно принимать как с пищей, так и без нее. Таблетки проглатывают целиком; не разламывайте, не крошите и не разжевывайте перед проглатыванием. Не принимайте таблетки, которые были сломаны, с трещинами или иным образом неполноценны.
6. Лечение пропущенной дозы или рвоты
Если прием пропущен менее чем на 4 часа по сравнению с запланированным временем, примите пропущенную дозу. Если прошло более 4 часов, пропустите пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное запланированное время.
7. Лечение после рвоты
Если после приема дозы возникает рвота, не принимайте дополнительную дозу; примите следующую дозу в установленное время.
8. Корректировка дозы в зависимости от токсичности
Первое снижение дозы: 320 мг два раза в день в течение 4 дней подряд, затем 3 дня перерыва.
Второе снижение дозы: 200 мг два раза в день в течение 4 последовательных дней с последующим 3-дневным перерывом.
9. Методы коррекции дозы при специфических побочных реакциях
Гипергликемия
Уровень глюкозы натощак > выше 160 мг/дл, или > выше 8,9 ммоль/л, или HbA1c >7%: рассмотрите возможность начала или усиления пероральной диабетической терапии.
Уровень глюкозы натощак 161-250 мг/дл, или 9-13,9 ммоль/л: Не принимайте капивасертиб до тех пор, пока уровень глюкозы натощак не станет ≤160 мг/дл (или ≤8,9 ммоль/л). Если время восстановления составляет менее 28 дней, возобновите прием капивасертиба в той же дозе. Если время восстановления составляет более 28 дней, возобновите прием в более низкой дозе.
Уровень глюкозы натощак 251-500 мг/дл, или 14-27,8 ммоль/л: Не принимайте капивасертиб до тех пор, пока уровень глюкозы натощак не станет ≤160 мг/дл (или ≤8,9 ммоль/л). Если время восстановления составляет менее 28 дней, возобновите прием капивасертиба в более низкой дозе. Если время восстановления составляет более 28 дней, окончательно прекратите прием капивасертиба.
Уровень глюкозы натощак >500 мг/дл или >27,8 ммоль/л, или опасные для жизни последствия гипергликемии при любом уровне глюкозы натощак: Не принимайте капивасертиб. В случае возникновения опасных для жизни последствий гипергликемии или если уровень глюкозы натощак остается ≥500 мг/дл по истечении 24 часов, прием капивасертиба следует прекратить навсегда. Если уровень глюкозы натощак снизится до ≤500 мг/дл (или ≤27,8 ммоль/л) в течение 24 часов, принимайте меры в соответствии с рекомендациями для соответствующей категории пациентов.
Диарея
2-я степень: Отмените прием капивасертиба до восстановления до 1-й степени. Если время восстановления составляет менее 28 дней, возобновите прием в той же дозе или на один уровень ниже, в зависимости от клинической ситуации. Если время выздоровления превышает 28 дней, возобновите прием капивасертиба в более низкой дозе в зависимости от клинической ситуации. При рецидивах уменьшите дозу капивасертиба на одну дозу.
3-я степень: Прием капивасертиба не следует назначать до восстановления до 1-й степени. Если время восстановления составляет менее 28 дней, возобновите прием в той же дозе или на один уровень ниже в зависимости от клинической ситуации. Если время восстановления превышает 28 дней, окончательно прекратите прием капивасертиба.
Степень 4: Навсегда прекратить прием препарата.
Побочные реакции со стороны кожи
2-я степень: капивасертиб отменяют до восстановления до 1-й степени; возобновляют прием капивасертиба в той же дозе. При стойкой или рецидивирующей реакции: уменьшите дозу капивасертиба на одну дозу.
3-я степень: Не принимать капивасертиб до восстановления до 1-й степени. Если время выздоровления составляет менее 28 дней, возобновите прием капивасертиба в той же дозе. Если время выздоровления превышает 28 дней, возобновите прием капивасертиба в более низкой дозе. При рецидиве реакции 3 степени следует навсегда прекратить прием капивасертиба.
Степень 4: Навсегда прекратить прием препарата.
Другие побочные реакции
2-я степень: капивасертиб отменяют до восстановления до 1-й степени. Возобновляют прием капивасертиба в той же дозе.
3-я степень: капивасертиб отменяют до восстановления до 1-й степени. Если время восстановления составляет менее 28 дней, возобновляют прием капивасертиба в той же дозе. Если время восстановления >28 дней, возобновляют прием в более низкой дозе.
4-я степень: Навсегда прекратить.
10. Коррекция дозы при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4
При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A следует снизить дозу до 320 мг два раза в день в течение 4 дней подряд, после чего сделать перерыв на 3 дня; следите за побочными реакциями. Избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу капивасертиба до 320 мг перорально два раза в день в течение 4 последовательных дней с последующим перерывом в 3 дня; следите за побочными реакциями. После прекращения приема сильного или умеренного ингибитора CYP3A (по истечении 3-5 периодов полураспада этого ингибитора) возобновите прием капивасертиба в той же дозе, которая применялась до начала приема сильного или умеренного ингибитора CYP3A.
11. Особые группы населения
Нарушение функции печени
Легкая печеночная недостаточность (билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН, или билирубин >1-1,5-кратная ВГН и любой АСТ): Коррекция дозы не рекомендуется.
Умеренная печеночная недостаточность (билирубин >1,5–3-кратной нормы и любой АСТ): Необходимо следить за побочными реакциями, связанными с возможным повышением дозы капивасертиба.
Тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина >3-кратной нормы и любой АСТ): Не изучалась.
Нарушение функции почек
Легкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-89 мл/мин): Коррекция дозы не рекомендуется.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 15-29 мл/мин): Не изучалась.
Пациенты пожилого возраста
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке.
Противопоказания к приему Капивасертиба
Противопоказан пациентам с выраженной гиперчувствительностью к капивасертибу или любому из его компонентов.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме Капивасертиба
1. Гипергликемия
Перед началом лечения определите уровень глюкозы натощак и HbA1c и оптимизируйте его. Перед началом лечения препаратом капивасертиб проинформируйте пациентов о том, что он может вызвать гипергликемию, и попросите их немедленно связаться со своим лечащим врачом, если у них появятся симптомы гипергликемии.
После начала лечения капивасертибом необходимо контролировать уровень глюкозы натощак на 3-й или 4-й день 1-й, 2-й, 4-й, 6-й и 8-й недели лечения, а затем ежемесячно во время лечения и по клиническим показаниям.
Контролируйте уровень HbA1c каждые 3 месяца и по клиническим показаниям во время лечения. Пациентам с хорошо контролируемым сахарным диабетом 2 типа в анамнезе может потребоваться усиленная антигипергликемическая терапия и тщательный мониторинг уровня глюкозы натощак.
Пациентам, у которых во время лечения развивается гипергликемия, следует контролировать уровень глюкозы натощак не реже двух раз в неделю (включая дни приема и отмены дозы) до тех пор, пока уровень глюкозы натощак не вернется к исходному уровню. Во время приема антидиабетических препаратов контролируйте уровень глюкозы натощак не реже одного раза в неделю в течение 2 месяцев, затем каждые две недели или по клиническим показаниям.
Пациентам с факторами риска развития гипергликемии или у которых развивается гипергликемия, рекомендуется проконсультироваться со специалистом по лечению гипергликемии и начать мониторинг уровня глюкозы натощак в домашних условиях. Информируйте пациентов о признаках и симптомах гипергликемии и рекомендуйте им изменить образ жизни.
При подозрении на кетоацидоз немедленно прекратите прием капивасертиба. Если кетоацидоз подтвердится, прекратите лечение навсегда. В зависимости от тяжести гипергликемии следует отменить, уменьшить дозу или навсегда прекратить прием капивасертиба.
2. Диарея
Сообщалось о случаях диареи (иногда тяжелой и приводящей к обезвоживанию организма). Следите за состоянием пациента при диарее, проинструктируйте его о необходимости увеличения количества жидкости для приема внутрь и при первых признаках диареи начинайте антидиарейную терапию. В зависимости от степени тяжести может потребоваться временное прекращение приема, снижение дозы или прекращение лечения.
3. Побочные реакции со стороны кожи
Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (например, многоформной эритеме, реакции на лекарственные препараты с эозинофилией и системными симптомами, синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии), включая случаи 3 и 4 степени тяжести.
Следите за признаками и симптомами и посоветуйте как можно скорее проконсультироваться с дерматологом. В зависимости от степени тяжести может потребоваться временное прекращение приема препарата, снижение дозы или прекращение лечения.
4. Эмбрионально-неонатальная заболеваемость и смертность
Основываясь на механизме действия и результатах исследований на животных, может нанести вред плоду. У животных наблюдалась гибель эмбрионов и снижение массы тела плода. Перед началом лечения капивасертибом необходимо проверить состояние беременности у самок с репродуктивным потенциалом. Информируйте беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом о потенциальной опасности для плода. Рекомендуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения капивасертибом и в течение 1 месяца после приема последней дозы. Посоветуйте мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения капивасертибом и в течение 4 месяцев после приема последней дозы.
Специфические популяции для Capivasertib
1. Беременность
Основываясь на механизме действия и результатах исследований на животных, может нанести вред плоду. Данные о применении капивасертиба у людей во время беременности отсутствуют. Токсичность для матери и неблагоприятные последствия для развития были продемонстрированы на животных. Перед началом лечения капивасертибом необходимо проверить состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Проинформируйте беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом о потенциальной опасности для плода.
2. Период лактации
Неизвестно, проникает ли капивасертиб или его метаболиты в грудное молоко, влияет ли на грудное вскармливание младенцев или выработку молока. Женщинам рекомендуется воздерживаться от кормления грудью во время лечения капивасертибом.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Может нанести вред плоду. Согласно результатам исследований на животных, может снижать мужскую фертильность; влияние на женскую фертильность на животных не изучалось. Перед началом лечения капивасертибом необходимо проверить состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения капивасертибом и в течение 1 месяца после приема последней дозы. Рекомендовать мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения капивасертибом и в течение 4 месяцев после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
5. Применение в гериатрических целях
Не было отмечено общих различий в эффективности между пожилыми пациентами в возрасте ≥65 лет и молодыми взрослыми. Однако у пожилых пациентов наблюдалась более высокая частота побочных реакций 3-5 степени тяжести, снижения дозы, прерывания приема и постоянного прекращения приема препарата.
6. Нарушение функции печени
Клинически значимых фармакокинетических различий капивасертиба при легкой печеночной недостаточности не наблюдалось. Последствия умеренной печеночной недостаточности до конца не изучены; необходимо следить за побочными реакциями из-за потенциально повышенного воздействия капивасертиба. Не изучались при тяжелой печеночной недостаточности.
7. Нарушение функции почек
Клинически значимых различий в фармакокинетике капивасертиба при легкой или умеренной почечной недостаточности не наблюдалось. Не изучалось при тяжелой почечной недостаточности.
Побочные реакции при приеме Капивасертиба
Наиболее распространенные побочные реакции (частота ≥20%): диарея, кожные побочные реакции, случайное повышение уровня глюкозы, снижение количества лимфоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня глюкозы натощак, тошнота, утомляемость, снижение уровня лейкоцитов, триглицеридов, нейтрофилов, креатинина, рвота, стоматит.
Механизм действия Капивасертиба
Капивасертиб ингибирует серин/треонинкиназу AKT (AKT1, AKT2, AKT3) и фосфорилирование нижележащих субстратов AKT. Активация AKT в опухолях является результатом активации восходящего сигнального пути, мутаций AKT1, потери функции PTEN и мутаций PIK3CA. In vitro капивасертиб уменьшает рост клеточных линий рака молочной железы, в том числе тех, которые содержат соответствующие мутации PIK3CA или AKT1 или изменения PTEN.
In vivo капивасертиб сам по себе или в комбинации с фульвестрантом ингибирует рост опухоли на мышиных моделях ксенотрансплантатов, включая модели рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогена, в которых имеются изменения PIK3CA, AKT1 и PTEN.
Лекарственное взаимодействие Капивасертиба
1. Лекарственные средства, воздействующие на микросомальные ферменты печени
Сильные ингибиторы CYP3A
Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию капивасертиба и может увеличить риск побочных реакций. Избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу капивасертиба до 320 мг перорально два раза в день в течение 4 последовательных дней с последующим перерывом в 3 дня; следите за побочными реакциями. После прекращения приема сильного ингибитора CYP3A (по истечении 3-5 периодов полураспада этого ингибитора) возобновите прием капивасертиба в той же дозе, которая применялась до начала приема сильного ингибитора CYP3A.
Умеренные ингибиторы CYP3A
Одновременное применение умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает воздействие капивасертиба и может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с приемом капивасертиба. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A следует снизить дозу капивасертиба до 320 мг перорально два раза в день в течение 4 последовательных дней с последующим трехдневным перерывом; следить за побочными реакциями. После прекращения приема умеренного ингибитора CYP3A (по истечении 3-5 периодов полураспада этого ингибитора) возобновите прием капивасертиба в той же дозе, которая применялась до начала приема умеренного ингибитора CYP3A.
Сильные или умеренные индукторы CYP3A
Одновременное применение с сильными или умеренными индукторами CYP3A снижает экспозицию капивасертиба и может снизить его эффективность. Избегайте одновременного применения с сильными или умеренными индукторами CYP3A.
2. Специфические лекарственные взаимодействия
Дезипрамин: Предполагается, что одновременное применение дезипрамина (субстрата CYP2D6) на 4-й день увеличит AUC дезипрамина (субстрата CYP2D6) в 2,1 раза.
Эфавиренз: Предполагается, что одновременное применение с эфавирензом (умеренный индуктор CYP3A) приведет к снижению AUC капивасертиба на 60% и максимальной концентрации в плазме крови на 50%. Избегайте одновременного применения.
Эритромицин: Предполагается, что одновременное применение с эритромицином (умеренным ингибитором CYP3A) увеличит AUC капивасертиба в 1,5 раза, а максимальную концентрацию в плазме крови - в 1,3 раза. Уменьшите дозу капивасертиба и следите за появлением побочных реакций.
Фармакокинетика Капивасертиба
1. Всасывание
Биодоступность: Абсолютная биодоступность составляет 29%.
Время достижения максимальной концентрации в плазме крови: приблизительно 12 часов.
Время достижения равновесной концентрации: Со 2-й недели, в 3-й и 4-й дни приема препарата каждую неделю.
Концентрация в плазме крови в дни отмены препарата: 0,515% от равновесной максимальной концентрации в плазме крови.
Пропорциональность дозы: AUC и максимальная концентрация в плазме крови пропорциональны дозе в диапазоне доз 80-800 мг.
Влияние приема пищи: Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий при приеме пищи с высоким или низким содержанием жира.
2. Распределение
Степень распространения: Неизвестно, проникает ли капивасертиб или его метаболиты в грудное молоко.
Связывание с белками плазмы: 22%.
Соотношение концентраций в плазме и цельной крови: 0,71.
3. Элиминация
Метаболические пути: Основными являются CYP3A4, UGT2B7.
Пути выведения: кал (50%), моча (45%).
Период полувыведения: 8,3 часа.
Хранение Капивасертиба
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, для приема внутрь, хранить при температуре 20-25°C (допустимые отклонения от 15-30°C).
Важные замечания
1. Проинформируйте пациентов о том, что капивасертиб может вызывать диарею. Проинструктируйте пациентов о необходимости начать антидиарейную терапию, увеличить количество жидкости во рту и уведомить своего лечащего врача, если во время приема капивасертиба возникает диарея.
2. Проинформируйте пациентов о том, что капивасертиб может вызывать побочные реакции со стороны кожи. Попросите пациентов немедленно связаться со своим лечащим врачом и сообщать о появлении или усилении сыпи, эритематозных и эксфолиативных кожных реакций.
3. Проинструктируйте пациентов сообщать своему лечащему врачу об известной или предполагаемой беременности. Информируйте беременных женщин и самок о репродуктивном потенциале и потенциальной опасности для плода.
