Бедаквилин показан как часть комбинированной схемы лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями туберкулеза, устойчивыми, по крайней мере, к рифампицину и изониазиду.
Показания к применению бедаквилина
<ссылка>Бедаквилин - диарилхинолиновый антимикобактериальный препарат, предназначенный для применения в составе комбинированной схемы лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями туберкулеза, устойчивыми, по крайней мере, к рифампицину и изониазиду, у взрослых и детей в возрасте от 2 лет. и старше и весом не менее 8 кг).
Ограничения по применению: Не используйте Бедаквилин для лечения следующих состояний:
(1) Латентная инфекция, вызываемая микобактериями туберкулеза.
(2) Туберкулез легких, чувствительный к лекарственным препаратам.
(3) Внелегочный туберкулез.
(4) Инфекции, вызываемые нетуберкулезными микобактериями.
Способ применения и дозы бедаквилина
1. Важные инструкции по применению
Необходимо проводить терапию под непосредственным наблюдением (DOT).
Бедаквилин необходимо применять в комбинации по крайней мере с тремя другими лекарственными препаратами, к которым, как было доказано in vitro, чувствителен клинический изолят микобактерии туберкулеза пациента. Если результаты определения чувствительности in vitro недоступны, можно назначить бедаквилин в комбинации по меньшей мере с четырьмя другими препаратами, к которым, вероятно, будет чувствителен клинический изолят микобактерии туберкулеза пациента. Для получения дополнительной информации о лекарствах, используемых в комбинации с бедаквилином, обратитесь к соответствующей инструкции по их назначению.
2. Необходимые анализы перед введением Препарата
Перед началом лечения бедаквилином необходимо получить следующую информацию:
(1) Информация о чувствительности к фоновому режиму лечения в отношении клинического изолята микобактерии туберкулеза, если это возможно.
(2) Электрокардиограмма.
(3) Концентрация калия, кальция и магния в сыворотке крови.
(4) Ферменты печени.
3. Рекомендуемая дозировка для взрослых пациентов
(1) 1-я и 2-я недели: 400 мг перорально один раз в день (в виде четырех таблеток по 100 мг или двадцати таблеток по 20 мг).
(2) С 3 по 24 недели: перорально по 200 мг три раза в неделю (в виде двух таблеток по 100 мг или десяти таблеток по 20 мг), с интервалом между приемами не менее 48 часов.
Таблетки бедаквилина следует принимать во время еды. Общая продолжительность лечения бедаквилином у взрослых составляет 24 недели. Если будет сочтено необходимым продлить лечение бедаквилином более чем на 24 недели, лечение может быть продолжено в дозе 200 мг три раза в неделю.
4. Рекомендуемая дозировка для детей в возрасте от 2 лет и старше с массой тела не менее 8 кг
Рекомендуемая дозировка бедаквилина для детей в возрасте от 2 лет и старше с массой тела не менее 8 кг основана на массе тела, как указано ниже:
(1) При массе тела от 8 кг до менее 10 кг: 1-я и 2-я недели: 80 мг перорально один раз в день (в виде четырех таблеток по 20 мг). С 3 по 24 недели: перорально по 40 мг три раза в неделю (в виде двух таблеток по 20 мг), с интервалом между приемами не менее 48 часов.
(2) При массе тела от 10 кг до менее 15 кг: 1-я и 2-я недели: 120 мг перорально один раз в день (в виде шести таблеток по 20 мг). С 3 по 24 недели: по 60 мг перорально три раза в неделю (в виде трех таблеток по 20 мг), с интервалом между приемами не менее 48 часов.
(3) При массе тела от 15 кг до менее 30 кг: 1-я и 2-я недели: 200 мг перорально один раз в день (в виде двух таблеток по 100 мг или десяти таблеток по 20 мг). С 3 по 24 недели: по 100 мг внутрь три раза в неделю (в виде одной таблетки по 100 мг или пяти таблеток по 20 мг), с интервалом между приемами не менее 48 часов.
(4) Масса тела больше или равна 30 кг: 1-я и 2-я недели: 400 мг перорально один раз в день (в виде четырех таблеток по 100 мг или двадцати таблеток по 20 мг). С 3 по 24 недели: по 200 мг перорально три раза в неделю (в виде двух таблеток по 100 мг или десяти таблеток по 20 мг), с интервалом между приемами не менее 48 часов.
Таблетки бедаквилина следует принимать во время еды. Общая продолжительность лечения бедаквилином составляет 24 недели. Для пациентов в возрасте 16 лет и старше с массой тела 30 кг и более, если будет сочтено необходимым продлить лечение бедаквилином более чем на 24 недели, лечение может быть продолжено в дозе 200 мг три раза в неделю.
5. Пропущенная доза
Если в течение первых 2 недель лечения была пропущена доза, не восполняйте пропущенную дозу (пропустите эту дозу и продолжайте ежедневный режим приема).
Начиная с 3-й недели, если прием пропущен, примите пропущенную дозу как можно скорее, затем возобновите режим приема три раза в неделю. Общая доза бедаквилина в течение 7 дней не должна превышать рекомендуемой недельной дозы (с интервалом между приемами не менее 24 часов).
6. Способ применения
Таблетки бедаквилина по 100 мг можно принимать одним способом, а таблетки бедаквилина по 20 мг - четырьмя различными способами. Все они должны приниматься с пищей:
Таблетки бедаквилина по 100 мг: Проглатывать целиком, запивая водой. Необходимо принимать во время еды.
Бедаквилин в таблетках по 20 мг:
(1) Способ применения для пациентов, способных проглатывать таблетки целиком.:
Проглотите таблетку бедаквилина в дозе 20 мг целиком или разделите на две равные половины (по 10 мг в каждой) по функциональной шкале. Принимайте, запивая водой. Необходимо принимать во время еды.
(2) Способы введения пациентам, которые не могут проглатывать таблетки целиком:
Растворите в воде и смешивайте с напитками или мягкими пищевыми продуктами:
Пациентам, испытывающим трудности с проглатыванием целых таблеток, таблетки бедаквилина по 20 мг можно растворить в воде. Для облегчения введения диспергированную в воде смесь можно дополнительно смешать с напитком (например, водой, молочным продуктом, яблочным соком, апельсиновым соком, клюквенным соком или газированным напитком) или мягкой пищей (например, йогуртом, яблочным пюре, банановым пюре или овсяной кашей), используя следующие этапы:
Растворите таблетки в воде в стаканчике для питья (добавьте до 5 таблеток на 5 мл воды).
Тщательно перемешайте содержимое чашки до полного растворения таблеток, затем немедленно примите содержимое чашки внутрь во время еды. Если требуется помощь при пероральном приеме, дополнительно смешайте растворенную в воде смесь по крайней мере с 5 мл напитка или 1 чайной ложкой мягкого пищевого продукта, затем немедленно примите содержимое чашки внутрь.
Если общая необходимая доза превышает 5 таблеток, повторите этапы приготовления, используя соответствующее количество дополнительных таблеток, пока не будет достигнута требуемая доза.
Убедитесь, что в стаканчике не осталось остатков таблеток, промыв стенки стаканчика напитком или добавив больше мягкой пищи, и немедленно примите содержимое стаканчика внутрь.
В дополнение к любым напиткам или мягкой пище, используемым для облегчения введения препарата, его все равно следует принимать во время еды.
Измельчите и смешайте с мягкими пищевыми продуктами:
Таблетки бедаквилина по 20 мг можно измельчить и сразу же смешать с мягкой пищей (например, йогуртом, яблочным пюре, банановым пюре или овсяной кашей), а затем принимать внутрь. Чтобы в контейнере не осталось остатков таблеток, добавьте больше мягкой пищи и немедленно выпейте содержимое. В дополнение к любым напиткам или мягкой пище, используемым для облегчения введения препарата, его все равно следует принимать во время еды.
Введение через зонд для кормления:
Таблетки бедаквилина по 20 мг можно вводить через зонд для кормления (8 шт или больше), используя следующие этапы:
Растворите до 5 таблеток в 50 мл негазированной воды и хорошо перемешайте. Смесь будет иметь белый или почти белый оттенок с допустимыми видимыми частицами.
Немедленно введите препарат через зонд для кормления.
Повторяйте процедуру с добавлением таблеток до тех пор, пока не будет достигнута необходимая доза.
Промойте пробирку для кормления и сопутствующие материалы для приготовления дополнительно 25 мл воды, чтобы не осталось остатков таблеток.
Необходимо принимать во время еды.
Противопоказания к приему бедаквилина
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме бедаквилина
1. Удлинение интервала QTc
Бедаквилин увеличивает интервал QTc. Одновременное применение с препаратами, продлевающими интервал QTc, может привести к дополнительному удлинению интервала QTc.
Получите электрокардиограммы до начала лечения, через 2 недели после начала лечения, во время лечения по клиническим показаниям и в то время, когда ожидается максимальное увеличение интервала QTc при приеме любого сопутствующего препарата, удлиняющего интервал QTc, если это применимо. Контролируйте уровень электролитов на начальном этапе и во время лечения и корректируйте электролитные нарушения по клиническим показаниям.
Следующие состояния могут увеличить риск удлинения интервала QT у пациентов, получающих бедаквилин:
(1) Одновременное применение с другими препаратами, удлиняющими интервал QT.
(2) История торсады на пуантах.
(3) Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.
(4) Наличие гипотиреоза в анамнезе или в настоящее время.
(5) Наличие брадиаритмии в анамнезе или в настоящее время.
(6) Декомпенсированная сердечная недостаточность в анамнезе.
(7) Уровень кальция, магния или калия в сыворотке крови ниже нижней границы нормы.
Прекратите прием бедаквилина, если у пациента появятся симптомы:
(1) Клинически значимая желудочковая аритмия.
(2) Интервал QTc превышает 500 мс (подтверждается повторной электрокардиограммой).
При возникновении обморока сделайте электрокардиограмму, чтобы выявить удлинение интервала QTc.
2. Риск развития резистентности к бедаквилину
Существует потенциальная возможность развития устойчивости микобактерий туберкулеза к бедаквилину. Бедаквилин следует применять только в составе соответствующей комбинированной терапии при туберкулезе легких, вызванном микобактериями туберкулеза, устойчивыми, по крайней мере, к рифампицину и изониазиду, чтобы снизить риск развития резистентности к бедаквилину.
3. Гепатотоксичность
В ходе клинических исследований сообщалось о большем количестве побочных реакций, связанных с печенью, у взрослых, принимавших бедаквилин в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, по сравнению с другими противотуберкулезными препаратами без бедаквилина. Избегайте употребления алкоголя и других гепатотоксичных препаратов во время приема Бедаквилина, особенно у пациентов с нарушением функции печени. Также сообщалось о побочных реакциях со стороны печени у детей в возрасте от 5 лет и старше.
Контролируйте симптомы (например, усталость, анорексию, тошноту, желтуху, потемнение мочи, болезненность печени и гепатомегалию) и лабораторные анализы (АЛТ, АСТ, щелочную фосфатазу и билирубин) на начальном этапе, ежемесячно во время лечения и по мере необходимости. При появлении признаков новых или усиливающихся нарушений функции печени необходимо провести обследование на вирусный гепатит и отменить другие гепатотоксичные препараты. Прекратите прием бедаквилина в следующих случаях:
(1) Повышенный уровень трансаминаз, сопровождающийся повышением общего билирубина более чем в два раза по сравнению с верхней границей нормы.
(2) Повышение уровня трансаминаз более чем в восемь раз превышает верхнюю границу нормы.
(3) Повышенный уровень трансаминаз, превышающий верхнюю границу нормы более чем в пять раз и сохраняющийся более двух недель.
Побочные реакции при приеме бедаквилина
Наиболее распространенными побочными реакциями (частота ≥10%) при приеме бедаквилина являются тошнота, артралгия, головная боль, кровохарканье и боль в груди.
Другие возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, артралгия, повышение уровня трансаминаз, головокружение, головная боль, миалгия, диарея, повышение уровня амилазы в крови, кровохарканье, боль в груди, анорексия, сыпь и/или боль в животе.
Лекарственное взаимодействие бедаквилина
1. Индукторы CYP3A4
Одновременное применение бедаквилина с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 снижает системное воздействие бедаквилина и может снижать терапевтический эффект бедаквилина. Избегайте одновременного применения бедаквилина с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 (например, эфавирензом и рифамицином, то есть рифампицином, рифапентином и рифабутином).
2. Ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение бедаквилина с ингибиторами CYP3A4 увеличивает системное воздействие бедаквилина, что может увеличить риск развития побочных реакций. При одновременном применении бедаквилина с ингибиторами CYP3A4 необходимо внимательно следить за безопасностью пациентов (например, за функцией печени).
3. Другие противомикробные препараты
При одновременном применении изониазида или пиразинамида с бедаквилином коррекция дозы не требуется.
4. Препараты, продлевающие интервал QTc
В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов наблюдалось дополнительное удлинение интервала QTc во время комбинированной терапии бедаквилином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc.
Если бедаквилин используется с другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, контролируйте электрокардиограмму. Прекратите прием бедаквилина, если появятся признаки серьезной желудочковой аритмии или если интервал QTc превысит 500 мс. Проводите мониторинг электрокардиограммы до начала лечения и в то время, когда ожидается максимальное увеличение интервала QTc при одновременном приеме препарата, удлиняющего интервал QTc.
Применение бедаквилина в особых группах населения
1. Беременность
Опубликованных литературных данных о применении бедаквилина беременными женщинами недостаточно для оценки риска серьезных врожденных дефектов, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода. Активный туберкулез представляет опасность во время беременности.
В исследованиях на животных, посвященных репродукции, не было обнаружено признаков повреждения плода у крыс и кроликов, которым перорально вводили бедаквилин в период органогенеза в дозах, в 6 раз превышающих клиническую дозу (на основе сравнения AUC).
2. Период лактации
Данные опубликованного клинического исследования в период лактации свидетельствуют о более высоких концентрациях бедаквилина в грудном молоке, чем в плазме крови матери, что свидетельствует о его накоплении в грудном молоке. Данных недостаточно для определения воздействия препарата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Нет данных о влиянии препарата на выработку молока.
В связи с потенциальным риском серьезных побочных реакций (включая гепатотоксичность) у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения бедаквилином и в течение 27,5 месяцев (5 периодов полураспада) после приема последней дозы, за исключением случаев, когда в наличии имеются детские смеси.
Если бедаквилин попадает в организм грудного ребенка через грудное молоко, следите за состоянием ребенка на предмет появления признаков побочных реакций, связанных с приемом бедаквилина (например, гепатотоксичности).
3. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность бедаквилина были установлены у детей в возрасте от 2 лет и старше с массой тела не менее 8 кг.
Безопасность, эффективность и дозировка бедаквилина у детей в возрасте до 2 лет и/или с массой тела менее 8 кг не установлены.
4. Использование в пожилом возрасте
Клинические исследования бедаквилина не включали достаточного числа пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от реакций более молодых взрослых пациентов.
5. Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика была оценена у взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) после однократного приема бедаквилина в дозе 400 мг. Исходя из этих результатов, пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Применение бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Таким пациентам его следует применять с осторожностью, только если польза превышает риск. Рекомендуется проводить клинический мониторинг побочных реакций, связанных с приемом бедаквилина.
6. Пациенты с нарушением функции почек
Применение бедаквилина в основном изучалось у взрослых пациентов с нормальной функцией почек. Почечная экскреция бедаквилина в неизмененном виде незначительна (≤0,001%). Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. С осторожностью назначайте бедаквилин пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе. При назначении бедаквилина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа или перитонеального диализа, необходимо наблюдать за взрослыми и детьми на предмет побочных реакций.
Механизм действия бедаквилина
Бедаквилин - это диарилхинолиновый антимикобактериальный препарат, активный в отношении микобактерий туберкулеза, ингибирующий АТФ (аденозинтрифосфат) синтазу микобактерий путем связывания с незаменимой с-субъединицей фермента, которая имеет решающее значение для выработки энергии микобактериями туберкулеза.
Фармакокинетика бедаквилина
1. Всасывание
(1) Эффект от приема пищи: прием пищи с высоким содержанием жира (22 грамма жира, всего 558 калорий) увеличивает Cmax и AUC в 2 раза. Бедаквилин следует принимать во время еды для повышения биодоступности при приеме внутрь.
(2) Время достижения максимальной концентрации: примерно через 5 часов после однократного приема бедаквилина внутрь.
(3) Максимальная концентрация бедаквилина на 2-й неделе: 3060 (1124) нг/мл. 24-я неделя: 1838 (684) нг/мл. 40-я неделя: 1787 (666) нг/мл. Максимальная концентрация М2: 2-я неделя: 326 (135) нг/мл. 24-я неделя: 234 (85) нг/мл. 40-я неделя: 246 (103) нг/мл.
(4) Экспозиция: AUC168h бедаквилина (AUC24h на 2-й неделе): 2-я неделя: 41510 (15064) нг·ч/мл. 24-я неделя: 163924 (55710) нг·ч/мл. 40-я неделя: 168376 (74476) нг·ч/мл. M2 AUC168h (AUC24h на 2-й неделе): 2-я неделя: 7267 (3029) нг·ч/мл. 24-я неделя: 37255 (13998) нг·ч/мл. Неделя 40: 39540 (17220) нг·ч/мл.
2. Распределение
Процент связывания с белками плазмы крови человека: >99,9%. Кажущийся средний объем распределения: приблизительно 117 литров. Линейность: Cmax и AUC пропорционально увеличиваются до 700 мг (в 1,75 раза по сравнению с начальной дозой 400 мг).
3. Устранение
После достижения Cmax концентрация бедаквилина снижается в три раза по экспоненте. Видимый клиренс бедаквилина: 2,62 л/час. Видимый клиренс М2: 4,95 л/час. Конечный период полувыведения: приблизительно 5,5 месяцев как для бедаквилина, так и для N-десметилового метаболита (M2).
4. Обмен веществ
Метаболизируется преимущественно CYP3A4 до M2; концентрация бедаквилина в плазме крови при M2 составляет 23-31%.
5. Выведение
Основной путь выведения: Выведение с калом является основным путем выведения. Процентная доля дозы, выводимой с мочой в неизмененном виде: в клинических исследованиях ≤0,001% дозы выводилось с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика бедаквилина в особых группах населения
1. Пациенты с нарушением функции печени
После однократного приема бедаквилина в дозе 400 мг у 8 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) средняя экспозиция (AUC672h) бедаквилина и M2 была примерно на 20% ниже, чем у здоровых взрослых. Применение бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
2. Пациенты с нарушением функции почек
Применение бедаквилина в основном изучалось у взрослых пациентов с нормальной функцией почек. Почечная экскреция бедаквилина в неизмененном виде незначительна (≤0,001%). В ходе популяционного фармакокинетического анализа взрослых больных туберкулезом, получавших бедаквилин в дозе 200 мг три раза в неделю, не было обнаружено влияния клиренса креатинина на фармакокинетические параметры бедаквилина.
Таким образом, ожидается, что легкая или умеренная почечная недостаточность не окажет клинически значимого влияния на экспозицию бедаквилина. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе или перитонеальном диализе, концентрация бедаквилина может быть повышена из-за изменения всасывания, распределения и метаболизма препарата, вызванного нарушением функции почек. Поскольку бедаквилин хорошо связывается с белками плазмы, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ приведут к значительному удалению бедаквилина из плазмы.
3. Пациенты мужского и женского пола
В ходе популяционного фармакокинетического анализа взрослых больных туберкулезом, получавших бедаквилин, не было обнаружено клинически значимых различий в воздействии между мужчинами и женщинами.
4. Расовая или этническая принадлежность
В ходе популяционного фармакокинетического анализа взрослых больных туберкулезом, получавших бедаквилин, было обнаружено, что системная экспозиция (AUC) бедаквилина у чернокожих пациентов была на 34% ниже по сравнению с пациентами других расовых категорий. В ходе клинических испытаний это более низкое воздействие на чернокожих пациентов не было связано с более низкой эффективностью.
5. Сопутствующая инфекция ВИЧ
Воздействие бедаквилина на пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ аналогично воздействию бедаквилина на пациентов без ВИЧ-инфекции.
6. Пациенты пожилого возраста
Имеются ограниченные данные о применении бедаквилина у больных туберкулезом в возрасте 65 лет и старше. В ходе популяционного фармакокинетического анализа взрослых больных туберкулезом, получавших бедаквилин, не было обнаружено влияния возраста на фармакокинетику бедаквилина. Системное воздействие бедаквилина у 5 пациентов в возрасте от 65 до 69 лет было таким же, как и у других взрослых.
Хранение бедаквилина
1. Таблетки бедаквилина по 20 мг
Храните в оригинальной упаковке. Флакон содержит осушитель. Не выбрасывайте осушитель. Берегите от света и влаги. Храните контейнер плотно закрытым.
Хранить при температуре 25°C (77°F); допускаются перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F) [см. раздел "Комнатная температура, регулируемая USP"].
2. Бедаквилин в таблетках по 100 мг
Выпускайте в оригинальной упаковке. Таблетки, хранящиеся вне оригинальной упаковки, следует поместить в светонепроницаемую, плотно закрывающуюся упаковку, срок годности которой не должен превышать 3 месяцев. Беречь от света. Храните упаковку плотно закрытой.
Хранить при температуре 25°C (77°F); допускаются перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F) [см. раздел "Комнатная температура, регулируемая USP"].
Важное замечание
1. Посоветуйте пациентам принимать бедаквилин по назначению в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами, подчеркивая важность прохождения полного курса лечения. Проинформируйте пациентов о том, что пропущенные дозы или неполный курс лечения могут снизить эффективность лечения и увеличить вероятность того, что у их микобактерий разовьется резистентность, что сделает дальнейшее лечение бедаквилином или другими антимикобактериальными препаратами неэффективным.
2. Проинструктируйте пациентов избегать употребления алкоголя, гепатотоксичных препаратов или растительных продуктов.
3. Посоветуйте пациентам обсудить со своим лечащим врачом другие принимаемые ими лекарства и другие состояния здоровья, прежде чем начинать лечение бедаквилином.
