Бедаквилин (Bedaquiline) используется как часть комбинированной схемы лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями туберкулеза, которые устойчивы, по крайней мере, к рифампицину и изониазиду.
Показания к применению бедаквилина (Bedaquiline)
<ссылка>Бедаквилин - диарилхинолиновый антимикобактериальный препарат, предназначенный для применения в составе комбинированной схемы лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями туберкулеза, устойчивыми, по крайней мере, к рифампицину и изониазиду, у взрослых и детей (2 года). возраста и старше и весом не менее 8 кг).
Ограничения по применению: Не используйте бедаквилин при следующих состояниях:
(1) Латентная инфекция, вызываемая микобактериями туберкулеза.
(2) Туберкулез легких, чувствительный к лекарственным препаратам.
(3) Внелегочный туберкулез.
(4) Инфекции, вызываемые нетуберкулезными микобактериями.
Дозировка и способ применения бедаквилина (Bedaquiline)
1. Важные инструкции по применению
Необходимо проводить терапию под непосредственным наблюдением (DOT).
Бедаквилин необходимо применять в комбинации по крайней мере с тремя другими лекарственными препаратами, к которым, как было доказано in vitro, чувствителен клинический изолят микобактерии туберкулеза пациента. Если результаты тестирования in vitro недоступны, можно назначить бедаквилин в комбинации по меньшей мере с четырьмя другими препаратами, к которым, вероятно, чувствителен клинический изолят микобактерии туберкулеза пациента. Для получения дополнительной информации о лекарствах, используемых в комбинации с бедаквилином, обратитесь к соответствующей инструкции по их назначению.
2. Необходимые анализы перед введением Препарата
Перед началом лечения бедаквилином необходимо получить следующее:
(1) Информация о чувствительности к базовому режиму лечения в отношении клинического изолята микобактерии туберкулеза, если таковая имеется.
(2) Электрокардиограмма.
(3) Концентрация калия, кальция и магния в сыворотке крови.
(4) Ферменты печени.
3. Рекомендуемая дозировка для взрослых пациентов
(1) 1-я и 2-я недели: 400 мг перорально один раз в день (четыре таблетки по 100 мг или двадцать таблеток по 20 мг).
(2) С 3 по 24 недели: перорально по 200 мг три раза в неделю (две таблетки по 100 мг или десять таблеток по 20 мг), с интервалом между приемами не менее 48 часов.
Таблетки бедаквилина следует принимать во время еды. Общая продолжительность лечения бедаквилином у взрослых составляет 24 недели. Если необходимо продолжать прием бедаквилина более 24 недель, лечение может быть продолжено в дозе 200 мг три раза в неделю.
4. Рекомендуемая дозировка для педиатрических пациентов (от 2 лет и старше, весом не менее 8 кг)
Рекомендуемая дозировка бедаквилина для педиатрических пациентов (от 2 лет и старше, весом не менее 8 кг) основана на массе тела следующим образом:
(1) При весе от 8 кг до менее 10 кг: 1-я и 2-я недели: 80 мг перорально один раз в день (четыре таблетки по 20 мг). С 3 по 24 недели: перорально по 40 мг три раза в неделю (две таблетки по 20 мг), с интервалом между приемами не менее 48 часов.
(2) При весе от 10 кг до менее 15 кг: 1-я и 2-я недели: 120 мг перорально один раз в день (шесть таблеток по 20 мг). С 3 по 24 недели: перорально по 60 мг три раза в неделю (принимать три таблетки по 20 мг), с интервалом между приемами не менее 48 часов.
(3) При весе от 15 кг до менее 30 кг: 1-я и 2-я недели: 200 мг перорально один раз в день (две таблетки по 100 мг или десять таблеток по 20 мг). С 3 по 24 недели: по 100 мг перорально три раза в неделю (одна таблетка по 100 мг или пять таблеток по 20 мг), с интервалом между приемами не менее 48 часов.
(4) Вес, превышающий или равный 30 кг: 1-я и 2-я недели: 400 мг перорально один раз в день (четыре таблетки по 100 мг или двадцать таблеток по 20 мг). С 3 по 24 недели: по 200 мг перорально три раза в неделю (две таблетки по 100 мг или десять таблеток по 20 мг), с интервалом между приемами не менее 48 часов.
Таблетки бедаквилина следует принимать во время еды. Общая продолжительность лечения бедаквилином составляет 24 недели. Для пациентов в возрасте 16 лет и старше с массой тела более 30 кг, если считается необходимым продолжение приема бедаквилина в течение 24 недель, лечение может быть продолжено в дозе 200 мг три раза в неделю.
5. Пропущенная доза
Если в течение первых 2 недель лечения была пропущена доза, не восполняйте пропущенную дозу (пропустите эту дозу и продолжайте принимать один раз в день).
Начиная с 3-й недели, если прием пропущен, примите пропущенную дозу как можно скорее, затем возобновите режим приема три раза в неделю. Общая доза бедаквилина в течение 7 дней не должна превышать рекомендуемой недельной дозы (с интервалом между приемами не менее 24 часов).
6. Способ введения
Таблетки бедаквилина по 100 мг имеют один способ введения, а таблетки бедаквилина по 20 мг имеют четыре различных способа введения, каждый из которых требует приема с пищей:
Таблетки бедаквилина по 100 мг: Проглатывать целиком, запивая водой. Необходимо принимать во время еды.
Бедаквилин в таблетках по 20 мг:
(1) Способ применения для пациентов, которые могут проглатывать таблетки целиком.:
Принимайте бедаквилин в таблетках по 20 мг целиком или разделите на две равные половины (по 10 мг в каждой) по функциональной шкале. Глотайте, запивая водой. Необходимо принимать во время еды.
(2) Способы применения для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки целиком:
Растворите в воде и смешайте с напитками или мягкими пищевыми продуктами:
Пациентам, испытывающим трудности с проглатыванием таблеток целиком, таблетки бедаквилина по 20 мг перед приемом можно растворить в воде. Для облегчения приема растворенную в воде дисперсию можно дополнительно смешать с напитком (например, водой, молочными продуктами, яблочным соком, апельсиновым соком, клюквенным соком или газированными напитками) или мягкой пищей (например, йогуртом, яблочным пюре, банановым пюре или овсяной кашей) следующим образом:
Растворите таблетки в воде в стаканчике для питья (добавьте до 5 таблеток на 5 мл воды).
Тщательно перемешайте содержимое чашки до полного растворения таблеток, затем сразу же примите содержимое чашки внутрь во время еды. При необходимости для облегчения приема внутрь растворенную в воде дисперсию можно дополнительно смешать по крайней мере с 5 мл напитка или 1 чайной ложкой мягкого пищевого продукта, после чего немедленно принять содержимое стакана внутрь.
Если для получения общей дозы требуется более 5 таблеток, повторите этапы приготовления, используя соответствующее количество дополнительных таблеток, пока не будет достигнута требуемая доза.
Убедитесь, что в стаканчике не осталось остатков таблеток, промыв стенки стаканчика напитком или добавив в него больше мягкой пищи, и немедленно примите содержимое стаканчика внутрь.
Следует принимать во время еды, в дополнение к любым напиткам или мягкой пище, используемым для облегчения введения.
Измельчите и смешайте с мягкими пищевыми продуктами:
Таблетки бедаквилина по 20 мг можно измельчить и сразу же смешать с мягкой пищей (например, йогуртом, яблочным пюре, банановым пюре или овсяной кашей), а затем принимать внутрь. Чтобы в контейнере не осталось остатков таблеток, добавьте больше мягкой пищи и немедленно выпейте содержимое. Следует принимать во время еды, в дополнение к любым напиткам или мягкой пище, используемым для облегчения приема препарата.
Введение через зонд для кормления:
Таблетки бедаквилина по 20 мг можно вводить через зонд для кормления (8 шт или больше) следующим образом:
Разведите 5 или менее таблеток в 50 мл негазированной воды и хорошо перемешайте. Смесь будет от белого до темно-белого цвета, допустимы видимые частицы.
Вводите немедленно через зонд для кормления.
Повторите операцию, добавляя еще таблетки, пока не будет достигнута необходимая доза.
Промойте пробирку для кормления и сопутствующие материалы для приготовления дополнительно 25 мл воды, чтобы не осталось остатков таблеток.
Необходимо принимать во время еды.
Противопоказания к приему бедаквилина (Bedaquiline)
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме бедаквилина (Bedaquiline)
1. Удлинение интервала QT
Бедаквилин удлиняет интервал QT. Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, может привести к дополнительному удлинению интервала QT.
Сделайте электрокардиограмму перед началом лечения, через 2 недели после начала лечения, во время лечения по клиническим показаниям и в то время, когда ожидается максимальное увеличение интервала QT при одновременном применении препаратов, удлиняющих интервал QT (если применимо). Получайте электролиты на начальном этапе и во время лечения и корректируйте электролитные нарушения по клиническим показаниям.
Следующие факторы риска могут увеличить риск удлинения интервала QT у пациентов, получающих бедаквилин:
(1) Одновременное применение с другими препаратами, удлиняющими интервал QT.
(2) История торсада на пуантах.
(3) Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.
(4) Наличие гипотиреоза в анамнезе или в настоящее время.
(5) Наличие брадиаритмии в анамнезе или в настоящее время.
(6) Декомпенсированная сердечная недостаточность в анамнезе.
(7) Уровень кальция, магния или калия в сыворотке крови ниже нижней границы нормы.
Прекратите прием бедаквилина у пациентов, у которых развивается:
(1) Клинически значимая желудочковая аритмия.
(2) Интервал QTc превышает 500 мс (подтверждается повторной электрокардиограммой).
При возникновении обморока сделайте электрокардиограмму, чтобы выявить удлинение интервала QT.
2. Риск развития резистентности к бедаквилину
Микобактерии туберкулеза обладают потенциалом развития резистентности к бедаквилину. Бедаквилин следует применять только в составе соответствующей комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного микобактериями туберкулеза, устойчивыми, по крайней мере, к рифампицину и изониазиду, чтобы снизить риск развития резистентности к бедаквилину.
3. Гепатотоксичность
В ходе клинических исследований сообщалось о большем количестве побочных реакций со стороны печени у взрослых, получавших бедаквилин в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, по сравнению с другими противотуберкулезными препаратами без бедаквилина. Избегайте употребления алкоголя и применения других гепатотоксичных препаратов во время лечения бедаквилином, особенно у пациентов с нарушением функции печени. Также сообщалось о побочных реакциях, связанных с печенью, у детей в возрасте от 5 лет и старше.
Контролируйте симптомы (например, усталость, анорексию, тошноту, желтуху, потемнение мочи, болезненность печени и гепатомегалию) и лабораторные анализы (АЛТ, АСТ, щелочную фосфатазу и билирубин) на начальном этапе, ежемесячно во время лечения и по мере необходимости. При появлении новых или усиливающихся признаков нарушения функции печени необходимо провести обследование на вирусный гепатит и отменить другие гепатотоксичные препараты. Прекратите прием бедаквилина в следующих случаях:
(1) Повышение уровня трансаминаз, сопровождающееся повышением общего билирубина более чем в два раза по сравнению с верхней границей нормы.
(2) Повышение уровня трансаминаз более чем в восемь раз превышает верхнюю границу нормы.
(3) Повышение уровня трансаминаз, превышающее верхнюю границу нормы более чем в пять раз и сохраняющееся более двух недель.
Побочные реакции при приеме бедаквилина (Bedaquiline)
Наиболее частыми побочными реакциями при применении бедаквилина, частота которых составляет ≥10%, являются тошнота, артралгия, головная боль, кровохарканье и боль в груди.
Другие возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, артралгия, повышение уровня трансаминаз, головокружение, головная боль, миалгия, диарея, повышение уровня амилазы в крови, кровохарканье, боль в груди, анорексия, сыпь и/или боль в животе.
Лекарственное взаимодействие бедаквилина (Bedaquiline)
1. Индукторы CYP3A4
Одновременное применение бедаквилина с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 снижает системное воздействие бедаквилина и может снижать терапевтический эффект бедаквилина. Избегайте одновременного применения бедаквилина с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 (например, эфавирензом и рифамицином, то есть рифампицином, рифапентином и рифабутином).
2. Ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение бедаквилина с ингибиторами CYP3A4 увеличивает системное воздействие бедаквилина, потенциально повышая риск развития побочных реакций. При одновременном применении бедаквилина с ингибиторами CYP3A4 необходимо внимательно следить за безопасностью пациентов (например, за функцией печени).
3. Другие антибактериальные препараты
При одновременном применении изониазида или пиразинамида с бедаквилином коррекция дозы не требуется.
4. Препараты, продлевающие интервал QT
В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов наблюдалось дополнительное удлинение интервала QT при комбинированной терапии бедаквилином и другими препаратами, удлиняющими интервал QT.
При одновременном применении бедаквилина с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, контролируйте электрокардиограмму и прекратите прием бедаквилина при появлении тяжелой желудочковой аритмии или признаков увеличения интервала QTc более чем на 500 мс. Контролируйте электрокардиограммы перед началом лечения и в то время, когда ожидается максимальное увеличение интервала QT при одновременном применении препаратов, удлиняющих интервал QT.
Применение бедаквилина (Bedaquiline) в определенных группах населения
1. Беременность
Имеющихся литературных данных о применении бедаквилина беременными женщинами недостаточно для оценки риска серьезных врожденных дефектов, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или ребенка. Активный туберкулез во время беременности представляет опасность.
В репродуктивных исследованиях на крысах и кроликах пероральное применение бедаквилина беременным крысам и кроликам в период органогенеза при дозах (на основе сравнения AUC), в 6 раз превышающих клиническую дозу, не выявило признаков повреждения плода.
2. Период лактации
Данные опубликованного клинического исследования в период лактации показывают, что концентрация бедаквилина в грудном молоке выше, чем в плазме крови матери, что свидетельствует о накоплении бедаквилина в грудном молоке. Данных недостаточно для определения воздействия препарата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данных о влиянии препарата на выработку молока нет.
В связи с потенциальным риском серьезных побочных реакций (включая гепатотоксичность) у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения бедаквилином и в течение 27,5 месяцев (5 периодов полураспада) после приема последней дозы, за исключением случаев, когда в наличии имеются детские смеси.
Если бедаквилин попадает в организм младенца через грудное молоко, следите за появлением признаков побочных реакций, связанных с приемом бедаквилина (например, гепатотоксичности).
3. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность бедаквилина были установлены у педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет и старше с массой тела не менее 8 кг.
Безопасность, эффективность и дозировка бедаквилина у детей младше 2 лет и/или весом менее 8 кг не были установлены.
4. Использование в пожилом возрасте
Клинические исследования бедаквилина не включали достаточного числа пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых взрослых пациентов.
5. Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетику бедаквилина оценивали у взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) после однократного приема в дозе 400 мг. Исходя из этих результатов, пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Применение бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось; таким пациентам его следует применять с осторожностью, только если польза превышает риск. Рекомендуется проводить клинический мониторинг побочных реакций, связанных с приемом бедаквилина.
6. Пациенты с нарушением функции почек
Применение бедаквилина в основном изучалось у взрослых пациентов с нормальной функцией почек. Количество бедаквилина, выводимого с мочой в неизмененном виде, минимально (≤0,001%). Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Бедаквилин следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе. Наблюдайте за взрослыми и педиатрическими пациентами на предмет побочных реакций при назначении бедаквилина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе.
Механизм действия Бедаквилина (Bedaquiline)
Бедаквилин - это диарилхинолиновый антимикобактериальный препарат, обладающий активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Он ингибирует микобактериальную АТФ (аденозинтрифосфат) синтазу, фермент, необходимый для выработки энергии у Mycobacterium tuberculosis, путем связывания с основной с-субъединицей фермента.
Фармакокинетика бедаквилина (Bedaquiline)
1. Всасывание
(1) Эффект от приема пищи: прием пищи с высоким содержанием жира (22 грамма жира, всего 558 ккал) увеличивает Cmax и AUC в 2 раза. Бедаквилин следует принимать во время еды для повышения биодоступности при приеме внутрь.
(2) Время достижения максимальной концентрации: примерно через 5 часов после однократного приема бедаквилина внутрь.
(3) Максимальная концентрация бедаквилина на 2-й неделе: 3060 (1124) нг/мл. 24-я неделя: 1838 (684) нг/мл. 40-я неделя: 1787 (666) нг/мл. Максимальная концентрация М2: 2-я неделя: 326 (135) нг/мл. 24-я неделя: 234 (85) нг/мл. 40-я неделя: 246 (103) нг/мл.
(4) Экспозиция: AUC168h бедаквилина (AUC24h на 2-й неделе): 2-я неделя: 41510 (15064) нг·ч/мл. 24-я неделя: 163924 (55710) нг·ч/мл. 40-я неделя: 168376 (74476) нг·ч/мл. M2 AUC168h (AUC24h на 2-й неделе): 2-я неделя: 7267 (3029) нг·ч/мл. 24-я неделя: 37255 (13998) нг·ч/мл. Неделя 40: 39540 (17220) нг·ч/мл.
2. Распределение
Процент связывания с белками плазмы крови человека: >99,9%. Кажущийся средний объем распределения: приблизительно 117 л. Пропорциональность: Cmax и AUC увеличиваются пропорционально при приеме дозы 700 мг (в 1,75 раза больше, чем при начальной дозе 400 мг).
3. Устранение
После достижения Cmax концентрация бедаквилина снижается в три раза по экспоненте. Видимый клиренс бедаквилина: 2,62 л/ч. М2 видимый клиренс: 4,95 л/ч. Конечный период полувыведения: приблизительно 5,5 месяцев как для бедаквилина, так и для N-десметилового метаболита (М2).
4. Метаболизм
Метаболизируется преимущественно CYP3A4 до M2; концентрация бедаквилина в плазме крови при M2 составляет от 23% до 31%.
5. Выделение
Основной путь выведения: Экскреция с калом является основным путем выведения. Процентное содержание неизмененного препарата, выводимого с мочой: ≤0,001% от дозы, выводимой в неизмененном виде с мочой в клинических исследованиях.
Фармакокинетика бедаквилина (Bedaquiline) в отдельных группах населения
1. Пациенты с нарушением функции печени
После однократного приема бедаквилина в дозе 400 мг у 8 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) средняя экспозиция бедаквилина и M2 (auc672 Ч) была примерно на 20% ниже, чем у здоровых взрослых. Применение бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
2. Пациенты с нарушением функции почек
Применение бедаквилина в основном изучалось у взрослых пациентов с нормальной функцией почек. Количество бедаквилина, выводимого с мочой в неизмененном виде, минимально (≤0,001%). В ходе популяционного фармакокинетического анализа взрослых больных туберкулезом, получавших бедаквилин в дозе 200 мг три раза в неделю, не было обнаружено влияния клиренса креатинина на фармакокинетические параметры бедаквилина.
Таким образом, ожидается, что легкая или умеренная почечная недостаточность не окажет клинически значимого влияния на экспозицию бедаквилина. Однако концентрация бедаквилина может быть повышена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе или перитонеальном диализе, вследствие изменения всасывания, распределения и метаболизма препарата, вызванного нарушением функции почек. Поскольку бедаквилин хорошо связывается с белками плазмы, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ приведут к значительному его выведению из плазмы.
3. Пациенты мужского и женского пола
В ходе популяционного фармакокинетического анализа взрослых больных туберкулезом, получавших бедаквилин, не было обнаружено клинически значимых различий в воздействии между мужчинами и женщинами.
4. Расовая или этническая принадлежность
В ходе популяционного фармакокинетического анализа взрослых больных туберкулезом, получавших бедаквилин, было обнаружено, что системная экспозиция (AUC) бедаквилина у чернокожих пациентов была на 34% ниже по сравнению с пациентами других расовых категорий. Это более низкое воздействие на чернокожих пациентов в ходе клинических испытаний не было связано с более низкой эффективностью.
5. Сопутствующая инфекция ВИЧ
Воздействие бедаквилина на пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ аналогично воздействию бедаквилина на пациентов без ВИЧ-инфекции.
6. Пациенты пожилого возраста
Имеются ограниченные данные о применении бедаквилина у больных туберкулезом в возрасте 65 лет и старше. В ходе популяционного фармакокинетического анализа взрослых больных туберкулезом, получавших бедаквилин, не было обнаружено влияния возраста на фармакокинетику бедаквилина. Системное воздействие бедаквилина у 5 пациентов в возрасте от 65 до 69 лет было таким же, как и у других взрослых.
Хранение Бедаквилина (Bedaquiline)
1. Таблетки бедаквилина по 20 мг
Храните в оригинальной упаковке. Флакон содержит осушитель. Не выбрасывайте осушитель. Берегите от света и влаги. Храните контейнер плотно закрытым.
Хранить при температуре 25°C (77°F); допускаются перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F) [см. раздел "Комнатная температура, регулируемая USP"].
2. Бедаквилин в таблетках по 100 мг
Выпускайте в оригинальной упаковке. Таблетки, хранящиеся вне оригинальной упаковки, следует поместить в герметичную светонепроницаемую упаковку и использовать в течение 3 месяцев. Беречь от света. Храните упаковку плотно закрытой.
Хранить при температуре 25°C (77°F); допускаются перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F) [см. раздел "Комнатная температура, регулируемая USP"].
