29 октября 2021 года Асциминиб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), а в августе 2022 года - Европейским союзом.
Показания к применению асциминиба
1. Хронический миелоидный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой.
Лечение взрослых пациентов с впервые выявленным хроническим миелоидным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе. Данное показание было одобрено в ускоренном порядке на основании высокой частоты молекулярного ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
Он также показан для лечения взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе, которые ранее проходили лечение.
2. Хронический миелоидный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой (мутация T315I).
Лечение взрослых пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе, у которых имеется мутация T315I.
Понатиниб, как правило, считается предпочтительным препаратом для лечения пациентов с ХМЛ и мутацией T315I. Учитывая его недавнее одобрение, положение Асциминиба относительно других доступных TKI еще предстоит полностью определить.
Дозировка и способ применения асциминиба
1. Скрининг перед началом лечения
Подтверждение статуса беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Мониторинг во время лечения
Общий анализ крови (КБК): Каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем ежемесячно (или по мере клинической необходимости).
Функция поджелудочной железы: Ежемесячно контролируйте уровень липазы и амилазы в сыворотке крови, а также регулярно проводите мониторинг симптомов панкреатита (например, боли в животе, тошноты). Увеличьте частоту мониторинга у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Контроль артериального давления: При необходимости используйте стандартные антигипертензивные препараты.
Аллергические реакции: Немедленно прекратите лечение и незамедлительно обратитесь к врачу при появлении кожных побочных реакций (например, выраженной сыпи) или значительного дискомфорта в дыхательной системе (например, одышки, астмы).
Пациенты с сердечно-сосудистым риском: Лицам с факторами сердечно-сосудистого риска следует уделять особое внимание симптомам ишемической болезни сердца, артериальной тромбоэмболии и сердечной недостаточности.
3. Способ применения внутрь
(1) Рекомендации по применению:
Принимайте на пустой желудок (избегайте приема пищи в течение как минимум 2 часов до и 1 часа после приема дозы).
Принимайте таблетки целиком в соответствии с инструкцией на упаковке. Не ломайте, не крошите и не жуйте.
(2) Прием пропущенных доз:
Режим приема один раз в день: Если прием пропущен более чем на 12 часов, пропустите пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное время.
Режим приема два раза в день: Если прием пропущен более чем на 6 часов, пропустите пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное время.
4. Информация о дозировке
Дозировка выражена в виде основы асциминиба, а не в виде соли гидрохлорида.
(1) Рекомендуемая доза для взрослых
Недавно диагностированные или ранее получавшие лечение пациенты с ХМЛ в хронической фазе: <р> Схема приема 1: 80 мг внутрь один раз в день (в определенное время). <
ема приема 2: 40 мг внутрь каждые 12 часов.
Продолжайте до потери клинической пользы или неприемлемой токсичности.
Пациенты с Ph+ ХМЛ в хронической фазе с мутацией T315I:
200 мг внутрь каждые 12 часов.
5. Принципы коррекции дозы при побочных реакциях
Учитывая, что во время лечения асциминибом могут возникать побочные реакции, в зависимости от конкретной ситуации следует принимать соответствующие меры, такие как снижение дозы, временный перерыв или полное прекращение приема препарата.
Следует разработать конкретные планы коррекции, основанные на типе и тяжести побочной реакции, индивидуально для каждого пациента, ситуации и времени.
(1) Недавно диагностированные или ранее лечившиеся пациенты с ХМЛ в хронической фазе:
Первое снижение дозы:
Режим приема 1: 40 мг один раз в день.
Схема приема 2: 20 мг каждые 12 часов.
Полностью прекратите прием препарата, если он не переносится в дозе 40 мг один раз в день или 20 мг каждые 12 часов.
(2) Пациенты с Ph+ ХМЛ в хронической фазе с мутацией T315I:
Снижайте начальную дозу до 160 мг каждые 12 часов.
Окончательно прекратите прием, если прием 160 мг каждые 12 часов не переносится.
(3) Тромбоцитопения и/или нейтропения:
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)
Прекратите лечение до тех пор, пока АНК не станет ≥ 1000/мм3 и количество тромбоцитов не станет ≥ 50 000/мм3.
Если выздоровление наступит в течение 2 недель, возобновите прием в той же дозе.
Если выздоровление займет более 2 недель, возобновите прием в уменьшенной дозе.
В тяжелых или рецидивирующих случаях: После выздоровления обязательно снижение дозы.
(4) Бессимптомное повышение уровня амилазы/липазы:
Критерий: > 2-кратное превышение верхней границы нормы (ВГН).
Прекратите лечение до тех пор, пока его уровень не превысит 1,5 раза. Возобновите прием в уменьшенной дозе после выздоровления; окончательно прекратите, если после снижения дозы произойдет рецидив. Окончательно прекратите, если уровень не восстановится, и обследуйтесь на предмет панкреатита.
(5) Негематологические побочные реакции:
Критерий: степень тяжести 3 или более.
Прекратите лечение до восстановления до уровня ≤ 1. Возобновите прием в уменьшенной дозе после выздоровления. Окончательно прекратите, если выздоровление не наступает.
6. Рекомендации по дозировке для особых групп населения
(1) Пациенты с нарушением функции печени
Печеночная недостаточность легкой и тяжелой степени (общий билирубин ≤ ВГН при АСТ > ВГН, или общий билирубин > 1-1,5 × ВГН при любом АСТ; или общий билирубин > 3 × ВГН при любом АСТ): Коррекция дозы не требуется.
(2) Пациенты с нарушением функции почек
Почечная недостаточность легкой и тяжелой степени (рСКФ 15-89 мл/мин/1,73 м2), не требующая диализа: Коррекция дозы не требуется.
(3) Пациенты пожилого возраста
Никаких конкретных рекомендаций по дозировке нет.
Противопоказания к приему асциминиба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме асциминиба
1. Миелосупрессия
Возможны тромбоцитопения, нейтропения и анемия. В течение первых 3 месяцев лечения необходимо проводить общий анализ крови (КБК) каждые 2 недели, затем ежемесячно (или по мере клинической необходимости).
Следите за признаками и симптомами миелосупрессии (например, кровотечениями, инфекциями, усталостью). Уменьшите дозу, прервите прием или прекратите навсегда в зависимости от степени тяжести.
2. Токсичность для поджелудочной железы
Сообщалось о случаях панкреатита. Также возможно бессимптомное повышение уровня липазы и амилазы. Ежемесячно (или по мере клинической необходимости) контролируйте уровень липазы и амилазы в сыворотке крови. Увеличьте частоту мониторинга у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Если повышение уровня ферментов сопровождается такими симптомами, как боль в животе, прервите лечение и обследуйтесь на предмет панкреатита. Уменьшите дозу, прервите или окончательно прекратите прием в зависимости от тяжести заболевания.
3. Гипертония
Сообщалось о случаях развития артериальной гипертензии. Во время лечения проводите мониторинг и поддерживающее лечение с использованием стандартных антигипертензивных средств по клиническим показаниям.
При артериальной гипертензии 3-й степени и выше временно прекратите прием, уменьшите дозу или полностью прекратите прием в зависимости от сохраняющейся артериальной гипертензии.
4. Реакции гиперчувствительности
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, отеки и бронхоспазм. Следите за признаками и симптомами реакций гиперчувствительности и при необходимости начинайте соответствующее лечение.
При реакциях гиперчувствительности 3-й степени или выше временно прекратите прием препарата, уменьшите дозу или полностью прекратите прием в зависимости от стойкости реакции.
5. Токсичность для сердечно-сосудистой системы
Включает ишемические заболевания сердца и центральной нервной системы, артериальную тромбоэмболию и сердечную недостаточность. Часто наблюдается у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска и/или у тех, кто ранее получал несколько тиреотропных препаратов. Также могут возникать аритмии (включая удлинение интервала QT). Наблюдайте за пациентами с сердечно-сосудистыми факторами риска.
При сердечно-сосудистой токсичности 3-й степени или выше временно прекратите прием препарата, уменьшите дозу или прекратите навсегда, в зависимости от сохраняющейся токсичности.
6. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Результаты исследований на животных и механизм действия препарата свидетельствуют о потенциальном вреде для плода. Перед началом лечения необходимо проверить состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Применение асциминиба в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред эмбриону и плоду (исследования на животных выявили структурные аномалии, эмбриолетальность и нарушение роста). Информируйте пациентов о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Нет данных о наличии препарата или его метаболитов в грудном молоке у женщин. Избегайте грудного вскармливания во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Использование у пациенток с репродуктивным потенциалом
Перед началом лечения необходимо проверить состояние беременности у женщин. Во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы следует использовать эффективные средства контрацепции.
Исследования на животных свидетельствуют о возможном снижении фертильности у женщин. Обратимость воздействия на фертильность неизвестна.
4. Педиатрические пациенты
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
5. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Нет существенных различий в безопасности или эффективности по сравнению с более молодыми пациентами.
6. Нарушение функции печени
Изменения в экспозиции не являются клинически значимыми; коррекция дозы не требуется.
7. Нарушение функции почек
Изменения в экспозиции не являются клинически значимыми; коррекция дозы не требуется.
Распространенные побочные реакции на асциминиб
1. Частота побочных реакций ≥20%%:
Скелетно-мышечные боли, сыпь, повышенная утомляемость, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, боль в животе, диарея.
2. Общие лабораторные отклонения (частота ≥20%):
Количество клеток крови: Снижено количество лимфоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов.
Метаболические показатели: Снижен уровень скорректированного кальция; повышен уровень холестерина, мочевой кислоты и триглицеридов.
Уровни ферментов: Повышение уровня липазы, амилазы и креатинкиназы; повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы.
Другие: Снижение уровня гемоглобина.
Лекарственное взаимодействие Асциминиба
1. Препараты, влияющие на микросомальные ферменты печени
Сильные ингибиторы CYP3A4: Повышают Cmax и AUC асциминиба. Внимательно следите за побочными реакциями при одновременном применении асциминиба в дозе 200 мг два раза в день.
Сильные индукторы CYP3A: Эффект от одновременного применения полностью не определен.
2. Лекарственные средства, метаболизируемые микросомальными ферментами печени
Субстраты CYP3A4: Cmax и AUC субстратов CYP3A4 повышены, что может увеличить риск развития побочных реакций на субстрат. Во время применения асциминиба в общей суточной дозе 80 мг следует внимательно следить за некоторыми субстратами CYP3A4 на предмет побочных реакций, поскольку минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Избегайте одновременного применения асциминиба в дозе 200 мг два раза в день с определенными субстратами CYP3A4, поскольку минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям.
Субстраты CYP2C9: Cmax и AUC субстратов CYP2C9 повышены, что может увеличить риск побочных реакций на субстрат. Избегайте одновременного применения асциминиба во всех рекомендованных дозах с субстратами CYP2C9, поскольку даже незначительные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Если невозможно избежать одновременного применения с асциминибом (в общей суточной дозе 80 мг), уменьшите дозу субстрата CYP2C9, как рекомендовано в инструкции к препарату. Если невозможно избежать одновременного применения асциминиба в дозе 200 мг два раза в день, рассмотрите альтернативную терапию, которая не является субстратом CYP2C9.
3. Специфические лекарственные препараты
(1) Аторвастатин
Одновременное применение может увеличить риск развития побочных реакций; следует избегать одновременного применения.
(2) Кларитромицин
Увеличивает максимальную концентрацию асциминиба в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC). При одновременном применении асциминиба в дозе 200 мг два раза в день необходимо внимательно следить за побочными реакциями.
(3) Иматиниб
При приеме асциминиба в дозе 40 мг это приводит к увеличению Cmax и AUC асциминиба, но изменение экспозиции не считается клинически значимым. Одновременное применение иматиниба и асциминиба в дозе 200 мг два раза в день не было полностью охарактеризовано.
(4) итраконазол
Пероральный раствор итраконазола, содержащий гидроксипропил-β-циклодекстрин, снижает Cmax и AUC асциминиба. Одновременное применение других пероральных препаратов, содержащих гидроксипропил-β-циклодекстрин, с асциминибом полностью не изучено. Следует избегать одновременного применения асциминиба во всех рекомендуемых дозах с итраконазолом.
(5) Мидазолам
Асциминиб в суточной дозе 80 мг увеличивает Cmax и AUC мидазолама на 17% и 24% соответственно; при приеме в дозе 200 мг два раза в день увеличение составляет 58% и 88% соответственно. Тщательно контролируйте наличие побочных реакций при одновременном применении с общей суточной дозой 80 мг; следует избегать одновременного применения с дозой 200 мг дважды в день.
(6) хинидин
Не оказывает существенного влияния на фармакокинетику асциминиба.
(7) Рабепразол
Не оказывает существенного влияния на фармакокинетику асциминиба.
(8) Розувастатин
Одновременное применение может увеличить риск развития побочных реакций; следует избегать одновременного применения.
(9) Варфарин
Асциминиб в дозе 40 мг два раза в день увеличивает Cmax и AUC S-варфарина на 8% и 41% соответственно; в дозе 80 мг один раз в день - на 4% и 52% соответственно; в дозе 200 мг два раза в день - на 7% и 314% соответственно. Следует избегать одновременного применения. Если необходимо одновременное применение с варфарином в суточной дозе 80 мг, уменьшите дозу варфарина по клиническим показаниям. Если необходимо одновременное применение с варфарином в суточной дозе 200 мг дважды, рассмотрите альтернативную терапию, которая не метаболизируется CYP2C9.
Механизм действия асциминиба
Асциминиб - это ингибитор тирозинкиназы ABL/BCR-ABL1, который ингибирует активность ABL1-киназы гибридного белка BCR-ABL1 путем связывания с миристоиловым карманом ABL. Он демонстрирует значительную активность в отношении BCR-ABL1 дикого типа и различных его мутантов-киназ (например, мутанта T315I).
Фармакокинетика асциминиба
1. Характеристики всасывания
Среднее время достижения максимальной концентрации: 2,5 часа (в диапазоне 2-3 часов).
Фармакокинетика в диапазоне 10-200 мг в сутки при постоянном или прерывистом приеме несколько превышает дозозависимую.
2. Влияние пищи
После приема пищи с высоким содержанием жиров Cmax и AUC снижались на 68% и 62% соответственно; после приема пищи с низким содержанием жиров Cmax и AUC снижались на 35% и 30% соответственно.
3. Характеристики распределения
Неизвестно, выделяется ли асциминиб с грудным молоком.
Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 97%.
4. Характеристики исключения
Метаболические пути:
Метаболизируется преимущественно путем окисления, опосредованного CYP3A4.
Метаболизируется посредством UGT2B7 и UGT2B7-опосредованной глюкуронизации.
Пути выведения:
Приблизительно 80% (57% в неизмененном виде) и 11% (2,5% в неизмененном виде) дозы, меченной радиоактивным веществом, выводятся с калом и мочой соответственно.
Выводится с желчью через секрецию, опосредованную BCRP.
Полураспад:
5,5 часов по 40 мг два раза в день или 80 мг один раз в день.
9 часов по 200 мг два раза в день.
Условия хранения асциминиба
Асциминиб следует хранить при температуре 20-25°C (допустимые отклонения от 15-30°C).
Рекомендации пациентам при приеме асциминиба
1. Наблюдение за побочными реакциями
(1) Цитопения:
Возможно снижение количества клеток крови. Немедленно сообщайте о повышении температуры, признаках инфекции или симптомах кровотечения/легких кровоподтеков.
(2) Риск развития панкреатита:
Незамедлительно сообщите о тошноте, рвоте, сильных болях в животе или дискомфорте.
(3) Риск развития артериальной гипертензии:
Возможно повышение артериального давления. Обратитесь к врачу при появлении таких симптомов гипертонии, как спутанность сознания, головная боль, головокружение, боль в груди или затрудненное дыхание.
(4) Аллергические реакции:
При появлении значительных признаков аллергии (например, сыпи, отека) или более серьезных побочных реакций, таких как медикаментозный бронхоспазм, немедленно прекратите лечение и незамедлительно обратитесь к врачу, чтобы избежать неблагоприятных исходов.
(5) Токсичность для сердечно-сосудистой системы:
Особенно пациентам с сердечно-сосудистыми факторами риска следует немедленно обратиться к врачу при появлении сердечно-сосудистых симптомов.
2. Соблюдение режима приема лекарств
Сообщите врачу обо всех используемых в настоящее время лекарствах (включая отпускаемые по рецепту, безрецептурные препараты и пищевые добавки). Сообщите врачу о существующих или сопутствующих заболеваниях.
