Акалабрутиниб в основном используется для лечения гематологических злокачественных новообразований, таких как хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и мелкоклеточная лимфома (СЛЛ).
Показания к применению акалабрутиниба
1. Лимфома из мантийных клеток
<ссылка>Акалабрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной лимфомой мантийных клеток, которые не имеют права на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), в комбинации с бендамустином и ритуксимабом; а также для лечения взрослых пациентов с лимфомой мантийных клеток, которые не имеют права на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). пациенты с лимфомой из мантийных клеток, которые ранее получали по крайней мере одну терапию. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов присвоило этому показанию статус орфанного лекарственного средства.
2. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфома (СЛЛ)
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) присвоило статус орфанного лекарственного средства для лечения ХЛЛ.
Способ применения и дозы акалабрутиниба
1. Скрининг перед началом лечения
Оцените уровень билирубина и трансаминаз в исходном состоянии.
Проверка статуса беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
Следите за признаками и симптомами инфекции во время лечения и принимайте незамедлительные меры в случае возникновения инфекции.
Следите за пациентами на предмет признаков кровотечения и принимайте соответствующие меры.
Во время лечения периодически контролируйте общие показатели крови.
Следите за развитием рака кожи.
Следите за симптомами нарушений сердечного ритма и принимайте соответствующие меры.
Следите за нарушениями работы печеночных ферментов и клиническими признаками и симптомами гепатотоксичности.
3. Премедикация и профилактика
Рассмотрите возможность антимикробной профилактики у пациентов с повышенным риском развития оппортунистических инфекций.
4. Другие общие соображения
Рассмотрите потенциальные преимущества и риски прерывания терапии акалабрутинибом на 3-7 дней до и после операции в зависимости от типа процедуры и риска кровотечения.
Примите меры по защите от солнца.
5. Способ применения
Принимайте внутрь два раза в день, примерно каждые 12 часов, с пищей или без нее.
Принимайте таблетки и капсулы целиком, запивая водой. Не разжевывайте, не измельчайте, не растворяйте и не разрезайте таблетки, а также не вскрывайте, не разламывайте и не разжевывайте капсулы.
6. Пропущенная доза
Если прием пропущен более чем на 3 часа, пропустите пропущенный прием и примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте дополнительные таблетки или капсулы, чтобы восполнить пропущенный прием.
7. Дозировка
Лимфома из мантийных клеток
Монотерапия
По 100 мг каждые приблизительно 12 часов. Продолжайте прием до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Комбинированная терапия бендамустином и ритуксимабом
При ранее не леченной лимфоме из мантийных клеток: по 100 мг каждые приблизительно 12 часов в комбинации с бендамустином и ритуксимабом.
Начните прием акалабрутиниба на 1-й день цикла (продолжительность каждого цикла составляет 28 дней) и продолжайте до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Вводят бендамустин в дозе 90 мг/м2 в 1-й и 2-й дни и ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в 1-й день цикла, в общей сложности 6 циклов. Если пациенты достигнут частичного или полного ответа после первых 6 циклов, поддерживающую терапию ритуксимабом следует продолжать на 1-й день каждого второго цикла, начиная с 8-го по 30-й цикл, в течение максимум 12 дополнительных введений.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфома (СЛЛ)
Монотерапия
По 100 мг каждые приблизительно 12 часов. Продолжайте прием до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Комбинированная терапия с Обинутузумабом
При ХЛЛ или SLL, которые ранее не лечились: по 100 мг каждые приблизительно 12 часов. Продолжайте до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Начните прием акалабрутиниба в 1-м цикле; обинутузумаба - во 2-м цикле, в общей сложности 6 28-дневных циклов.
При введении в один и тот же день акалабрутиниб следует назначать перед обинутузумабом.
8. Изменение дозы в зависимости от токсичности
Пациентам, получающим монотерапию акалабрутинибом или акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом, следует прервать терапию в связи с негематологической токсичностью 3-й степени или выше, тромбоцитопенией 3-й степени с кровотечением, тромбоцитопенией 4-й степени или нейтропенией 4-й степени, длящейся более 7 дней. После того, как токсичность пройдет (т.е. вернется к исходному уровню или улучшится до 1-й степени), возобновите (или прекратите) лечение, как описано в пунктах ниже. Для устранения токсичности обинутузумаба, пожалуйста, обратитесь к инструкции по назначению обинутузумаба.
При применении акалабрутиниба в комбинации с бендамустином и ритуксимабом также может потребоваться модификация дозы (для более подробной информации обратитесь к инструкции по назначению бендамустина и ритуксимаба).
Рекомендуемая модификация дозы для пациентов, получающих монотерапию акалабрутинибом или акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом, в связи с проявлением токсичности (начальная доза = 100 мг каждые приблизительно 12 часов).:
После первого проявления токсического действия возобновите прием по 100 мг каждые приблизительно 12 часов после устранения.
При повторном появлении токсического эффекта возобновите лечение по 100 мг каждые приблизительно 12 часов после устранения.
После третьего проявления токсичности возобновите лечение в дозе 100 мг один раз в день после устранения.
После четвертого проявления токсичности прекратите прием акалабрутиниба.
9. Рекомендуемая модификация дозы для пациентов, получающих Акалабрутиниб в комбинации с Бендамустином и ритуксимабом в связи с проявлением токсичности (Начальная доза = 100 мг каждые приблизительно 12 часов)
При нейтропении: абсолютное количество нейтрофилов<500>7 дней. Акалабрутиниб: прервать лечение; возобновить прием начальной дозы после снижения токсичности до уровня ≤ 2 степени. При повторном или третьем применении уменьшите дозу до 100 мг один раз в день. При четвертом применении прекратите прием акалабрутиниба. Бендамустин: Прервите лечение; возобновите после снижения токсичности до уровня ≤ 2 степени и рассмотрите возможность снижения дозы до 70 мг/м2.
При тромбоцитопении: количество тромбоцитов составляет от 25 000 до 50 000 клеток/мм3 с клинически значимым кровотечением или количество тромбоцитов<25 000="">
При негематологических побочных реакциях: 3-я степень или выше. Акалабрутиниб: Прервать лечение; возобновить с начальной дозы после снижения токсичности до 2-й степени или возвращения к исходному уровню. При рецидиве уменьшите дозу до 100 мг один раз в день. Прекратите прием акалабрутиниба при третьем проявлении токсичности 4-й степени; при токсичности 3-й степени следует взвесить пользу и риск продолжения приема. Бендамустин: Прервать лечение; возобновить после снижения токсичности до 2 степени или до исходного уровня и рассмотреть возможность снижения дозы до 70 мг/м2.
При нейтропении с абсолютным количеством нейтрофилов<1000>
Если пациенты переносят сниженную дозу в течение ≥4 недель, доза может быть повторно увеличена по усмотрению врача.
Перед снижением дозы бендамустина можно рассмотреть возможность применения миелоидных факторов роста.
Если необходимо дальнейшее снижение дозы, рассмотрите возможность прекращения приема бендамустина.
При тромбоцитопении при количестве тромбоцитов<50 000="">
10. Одновременное применение с препаратами, влияющими на микросомальные ферменты печени
Избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A; если необходимо кратковременное (например, противоинфекционное лечение ≤7 дней) применение таких препаратов, прекратите прием акалабрутиниба на этот период. Возобновите прием ранее применявшейся дозы акалабрутиниба через 24 часа после прекращения приема сильного ингибитора CYP3A.
Если необходимо одновременное применение с умеренным ингибитором CYP3A, уменьшите дозу акалабрутиниба до 100 мг один раз в день.
Избегайте одновременного применения с сильными индукторами CYP3A. Если одновременное применение неизбежно, увеличьте дозу акалабрутиниба до 200 мг два раза в день.
11. Особые группы населения
Нарушение функции печени
Пациентам с легкой (по шкале Чайлд-Пью А) или умеренной (по шкале Чайлд-Пью Б) печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Избегайте применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек
Конкретных рекомендаций по дозировке нет.
Противопоказания к применению акалабрутиниба
Неизвестны.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме акалабрутиниба
1. Серьезные и оппортунистические инфекции
Наблюдались серьезные, а иногда и смертельные инфекции, включая бактериальные, грибковые, вирусные или другие оппортунистические инфекции.
Наиболее часто регистрируемыми инфекциями 3-й или 4-й степени были инфекции дыхательных путей, включая пневмонию. Также наблюдались инфекции, вызванные реактивацией гепатита В, грибковой пневмонией, пневмоцистной пневмонией jirovecii, реактивацией вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ).
Рассмотрите возможность проведения противоинфекционной профилактики у пациентов с повышенным риском развития оппортунистических инфекций.
Следите за признаками и симптомами инфекции во время лечения и принимайте незамедлительные меры в случае возникновения инфекции.
2. Кровотечение
Наблюдались серьезные случаи кровотечения, в том числе со смертельным исходом. В ходе клинических исследований сообщалось о крупных кровотечениях (серьезных кровотечениях 3-й степени или выше, а также о любых кровотечениях из центральной нервной системы) у 3% пациентов, получавших акалабрутиниб.
Одновременное применение акалабрутиниба с антитромботическими препаратами повышает риск развития кровотечений. При одновременном применении следует взвесить преимущества и риски и наблюдать за пациентами на предмет появления признаков кровотечения.
Рассмотрите потенциальные преимущества и риски прерывания терапии акалабрутинибом на 3-7 дней до и после операции в зависимости от типа процедуры и риска кровотечения.
3. Цитопении
Сообщалось о случаях цитопении, включая нейтропению, анемию, тромбоцитопению и лимфопению. Наблюдались тяжелые цитопении (3 или 4 степени).
Периодически контролируйте общий анализ крови. Если возникает миелосупрессия, прервите лечение, уменьшите дозу или прекратите его в зависимости от обстоятельств.
4. Вторичные первичные злокачественные новообразования
Вторичные первичные злокачественные новообразования, включая рак кожи и другие солидные опухоли, были зарегистрированы у 18% пациентов, получавших акалабрутиниб. Немеланомный рак кожи был наиболее часто регистрируемым вторым первичным злокачественным новообразованием, возникавшим у 10% пациентов, получавших акалабрутиниб.
Наблюдайте за пациентами на предмет развития вторичных первичных форм рака и рекомендуйте им избегать пребывания на солнце.
5. Нарушения сердечного ритма
Наблюдались серьезные нарушения сердечного ритма (например, фибрилляция или трепетание предсердий, желудочковые аритмии).
Пациенты с сердечными факторами риска, артериальной гипертензией, аритмиями в анамнезе или острыми инфекциями могут быть подвержены повышенному риску.
Следите за симптомами аритмии (например, учащенным сердцебиением, головокружением, обмороками, одышкой) и принимайте соответствующие меры.
6. Гепатотоксичность, включая повреждение печени, вызванное лекарственными препаратами
Сообщалось о случаях гепатотоксичности, включая тяжелые, опасные для жизни и потенциально смертельные случаи повреждения печени, вызванные лекарственными препаратами.
Оценивайте уровень билирубина и трансаминаз на начальном этапе и во время лечения. После начала приема акалабрутиниба чаще наблюдайте за пациентами с нарушениями печеночных ферментов на предмет выявления нарушений печеночных ферментов и клинических признаков и симптомов гепатотоксичности.
Если есть подозрение на медикаментозное повреждение печени, прекратите прием акалабрутиниба. Если это подтвердится, прекратите лечение.
Применение Акалабрутиниба в определенных группах населения
1. Беременность
По результатам исследований на животных, может нанести вред плоду и вызвать дистоцию.
Рекомендуйте женщинам с репродуктивным потенциалом пройти тестирование на беременность перед началом приема акалабрутиниба. Если препарат применяется во время беременности, сообщите о потенциальной опасности для плода.
2. Период лактации
Акалабрутиниб и его активный метаболит (ACP-5862) выделяются с молоком лактирующих животных. Неизвестно, выделяется ли этот препарат или его активный метаболит с грудным молоком, а также как это влияет на выработку молока у грудных детей. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения акалабрутинибом и, по крайней мере, в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Рекомендуем женщинам с репродуктивным потенциалом пройти тестирование на беременность перед началом приема акалабрутиниба.
Рекомендовать пациенткам женского пола с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения акалабрутинибом и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Клинически значимых различий в эффективности по сравнению с более молодыми взрослыми не наблюдалось.
6. Нарушение функции печени
Легкое или умеренное нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику.
Безопасность применения препарата у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не оценивалась. Следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
7. Нарушение функции почек
Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести существенно не влияет на фармакокинетику акалабрутиниба.
Не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или нуждающихся в диализе.
Побочные реакции при приеме акалабрутиниба
Побочные реакции (≥30%): диарея, инфекция верхних дыхательных путей, головная боль, боли в опорно-двигательном аппарате, инфекция нижних дыхательных путей, повышенная утомляемость.
Лабораторные отклонения 3 или 4 степени (≥10%): снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение абсолютного количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина.
Лекарственное взаимодействие акалабрутиниба
1. Ингибиторы CYP3A
Сильные ингибиторы CYP3A: Возможно фармакокинетическое взаимодействие (повышение концентрации акалабрутиниба в плазме крови, повышенный риск токсического действия). Избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A. Если необходимо кратковременное применение сильного ингибитора CYP3A, прекратите прием акалабрутиниба на этот период. Возобновите прием ранее применяемой дозы акалабрутиниба через 24 часа после прекращения приема сильного ингибитора CYP3A.
Умеренные ингибиторы CYP3A: Возможно фармакокинетическое взаимодействие (повышение концентрации акалабрутиниба в плазме крови, повышенный риск токсического действия). Если необходимо одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A, уменьшите дозу акалабрутиниба до 100 мг один раз в сутки.
2. Индукторы CYP3A
Возможно фармакокинетическое взаимодействие (снижение концентрации акалабрутиниба в плазме крови, снижение эффективности).
Избегайте одновременного применения с сильными индукторами CYP3A; если одновременное применение неизбежно, увеличьте дозу акалабрутиниба до 200 мг два раза в день.
3. Препараты, снижающие кислотность желудочного сока
Растворимость капсул акалабрутиниба снижается с повышением рН при одновременном применении с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (например, карбонатом кальция, омепразолом).
Механизм действия акалабрутиниба
Акалабрутиниб является селективным и необратимым ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), которая является важной сигнальной молекулой в системе рецепторов В-клеточных антигенов (BCR) и цитокиновых рецепторов.
Акалабрутиниб и его активный метаболит (ACP-5862) ковалентно связываются с остатком цистеина в активном центре БТК, тем самым ингибируя активность фермента БТК.
Внутри В-клеток передача сигналов BTK приводит к активации путей, участвующих в клеточной пролиферации, миграции, хемотаксисе и адгезии. В доклинических исследованиях акалабрутиниб ингибировал BTK-опосредованную активацию нижестоящих сигнальных белков CD86 и CD69, тем самым снижая пролиферацию злокачественных В-клеток и рост опухоли на мышиной модели ксенотрансплантата.
Ингибирование БТК также снижает концентрацию цитокинов и хемокинов в плазме крови, что может привести к снижению клеточной адгезии и мобилизации клеток из тканей. Такое перераспределение клеток из тканей в периферическую кровь может помочь объяснить временное увеличение абсолютного количества лимфоцитов (лимфоцитоз), наблюдаемое у пациентов, получавших ингибиторы БТК (например, акалабрутиниб, ибрутиниб).
В отличие от ибрутиниба (другого ингибитора BTK, используемого для лечения лимфомы клеток мантии), акалабрутиниб, по-видимому, не воздействует необратимо на другие киназы, кроме BTK, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), тирозинкиназу, экспрессируемую при гепатоцеллюлярной карциноме (TEC), и индуцируемую интерлейкином-2 Т-клеточную киназу (ITK). Избирательное воздействие акалабрутиниба на БТК может помочь объяснить некоторые различия в переносимости, наблюдаемые между акалабрутинибом и ибрутинибом в клинических исследованиях, проведенных на сегодняшний день.
Фармакокинетика акалабрутиниба
1. Всасывание
Биодоступность
Быстро всасывается после приема внутрь. Для пероральных таблеток среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 0,5 часа для акалабрутиниба и 0,75 часа для активного метаболита ACP-5862. Для пероральных капсул среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 0,9 часа для исходного препарата и 1,6 часа для ACP-5862. Средняя абсолютная биодоступность составляет 25%.
Доза пропорциональна; воздействие акалабрутиниба и ACP-5862 увеличивается с увеличением дозы в диапазоне от 75 до 250 мг. При повторном приеме заметной кумуляции не наблюдается.
Продолжительность
Медиана постоянной загрузки БТК (заполняемости БТК) поддерживается на уровне ≥95% в течение всего 12-часового интервала приема акалабрутиниба.
Еда
Прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий существенно не изменял AUC; максимальная концентрация в плазме крови снижалась на 54-73% по сравнению с приемом натощак, а время достижения максимальной концентрации замедлялось на 1-2 часа.
2. Распределение
Акалабрутиниб и его активный метаболит ACP-5862 выделяются с молоком лактирующих животных; неизвестно, выделяется ли этот препарат и/или его активный метаболит с грудным молоком у женщин.
Связывание с белками плазмы: акалабрутиниб: 97,5%, ACP-5862 (активный метаболит): 98,6%.
3. Обмен веществ
Метаболизируется преимущественно под действием CYP3A, при незначительном участии конъюгации с глутатионом и гидролиза амидов. Основным активным метаболитом является ACP-5862. ACP-5862 примерно на 50% менее активен, чем акалабрутиниб, в качестве ингибитора тирозинкиназы Брутона.
4. Выведение
Выводится с калом (84%) и мочой (12%), главным образом в виде метаболитов;<2%>
Период полувыведения акалабрутиниба составляет в среднем 1,4 часа, ACP-5862 (активного метаболита) - в среднем 6,4 часа.
Условия хранения Акалабрутиниба
Капсулы должны храниться при температуре от 20°C до 25°C (допустимы отклонения от 15°C до 30°C).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: от 20°C до 25°C (допустимые отклонения от 15°C до 30°C).
Важное замечание
1. Проинформируйте пациентов о риске кровотечения, связанном с лечением акалабрутинибом, и посоветуйте им сообщить своему лечащему врачу, если у них появятся признаки или симптомы кровотечения. Сообщите пациентам, что прием акалабрутиниба, возможно, потребуется прервать перед серьезной операцией.
2. Проинформируйте пациентов о риске серьезных инфекций, связанных с лечением акалабрутинибом, и посоветуйте им незамедлительно сообщать о любых возможных признаках или симптомах инфекции (например, лихорадке, ознобе, гриппоподобных симптомах).
3. Проинформируйте пациентов о риске миелосупрессии, связанном с лечением акалабрутинибом, и сообщите им о необходимости регулярного контроля общего анализа крови во время лечения акалабрутинибом.
