Траметиниб (торговое название: Мекинист) - это пероральный селективный ингибитор MEK1/2, разработанный компанией Novartis Pharmaceuticals (Швейцария). Это низкомолекулярный противоопухолевый препарат направленного действия. Этот препарат ингибирует ключевые киназы MEK1/2 сигнального пути MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK), блокируя пролиферацию опухолевых клеток и передачу сигнала о выживании. Он показан для монотерапии нерезектабельной или метастатической меланомы с положительной мутацией BRAF V600E/K, а также в комбинации с дабрафенибом для адъювантного лечения меланомы с мутацией BRAF и таргетной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
Механизм действия траметиниба
Траметиниб является обратимым ингибитором, который подавляет активацию митоген-активируемой внеклеточной киназы 1 (МЕК1) и МЕК2, регулирующей сигналы, а также киназную активность МЕК1/2. Белки MEK являются вышестоящими регуляторами внеклеточного сигнально-регулируемого киназного пути (ERK), который способствует пролиферации клеток. Мутация BRAF V600E приводит к стойкой активации BRAF-пути, включая MEK1/2. Траметиниб ингибирует рост различных опухолевых клеток, позитивных по мутации BRAF V600, in vitro и in vivo.
Траметиниб и дабрафениб воздействуют на две разные киназы в системе RAS/RAF/MEK/ERK. По сравнению с любым другим препаратом, комбинация траметиниба и дабрафениба эффективнее.:
Вызывает более сильное ингибирование роста опухолевых клеточных линий, положительных по мутации BRAF V600, in vitro;
Увеличивает продолжительность ингибирования роста опухоли в моделях ксенотрансплантата опухоли BRAF V600 с положительной мутацией.
При колоректальном раке с мутацией BRAF была продемонстрирована реактивация пути MAPK, опосредованная EGFR, как механизма внутренней устойчивости к ингибиторам BRAF.
Показания к применению траметиниба
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом показан при:
Пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K, выявленными с помощью теста, одобренного FDA.
Пациенты с меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K, выявленными с помощью одобренного FDA теста, у которых после полной резекции (адъювантного лечения) наблюдается поражение лимфатических узлов.
Пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью теста, одобренного FDA.
Пациенты с местнораспространенным или метастатическим анапластическим раком щитовидной железы (РЩЖ) с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью теста, одобренного FDA, при отсутствии удовлетворительных вариантов лечения в регионе.
Взрослые и педиатрические пациенты в возрасте ≥1 года с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями, содержащими мутацию BRAF V600E, выявленную с помощью одобренного FDA теста, у которых после предшествующего лечения прогрессировало заболевание и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов. Это показание одобрено в рамках ускоренного процесса, основанного на общей частоте и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
Педиатрические пациенты в возрасте ≥1 года с глиомой низкой степени злокачественности (LGG) с мутацией BRAF V600E, нуждающиеся в системной терапии.
Ограничение применения: Из-за известной внутренней резистентности к ингибиторам BRAF траметиниб не показан пациентам с колоректальным раком.
Побочные реакции при применении траметиниба
Наиболее распространенные побочные реакции при монотерапии траметинибом (≥20%)
Сыпь, диарея, лимфедема.
Наиболее частые побочные реакции при комбинированной терапии траметинибом и дабрафенибом (≥20%)
Неоперабельная/метастатическая меланома: повышение температуры тела, тошнота, сыпь, озноб, диарея, рвота, артериальная гипертензия, периферические отеки.
Дополнительное лечение меланомы: повышение температуры тела, утомляемость, тошнота, головная боль, сыпь, озноб, диарея, рвота, артралгия, миалгия.
Немелкоклеточный рак легких: повышение температуры тела, утомляемость, тошнота, рвота, диарея, сухость кожи, снижение аппетита, отеки, сыпь, озноб, кровотечения, кашель, одышка.
Солидные опухоли у взрослых: повышение температуры тела, утомляемость, тошнота, сыпь, озноб, головная боль, кровотечение, кашель, рвота, запор, диарея, миалгия, артралгия, отеки. <р> Солидные опухоли у детей: повышение температуры тела, сыпь, рвота, повышенная утомляемость, сухость кожи, кашель, диарея, угревидный дерматит, головная боль, боль в животе, тошнота, кровотечения, запор, паронихия. <
тская глиома низкой степени злокачественности (LGG): повышение температуры тела, сыпь, головная боль, рвота, скелетно-мышечные боли, повышенная утомляемость, диарея, сухость кожи, тошнота, кровотечения, боли в животе, угревидный дерматит.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме траметиниба
При одновременном применении с дабрафенибом могут возникать новые первичные злокачественные новообразования (кожные и некожные). Следите за состоянием пациента до, во время и после лечения.
Кровотечение: Возможно серьезное кровотечение. Следите за признаками и симптомами кровотечения.
Во время приема траметиниба могут возникнуть колит и перфорация желудочно-кишечного тракта.
Венозные тромбоэмболические осложнения: возможны тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
Кардиомиопатия: Оценивайте фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до начала лечения, через месяц после начала лечения, а затем каждые 2-3 месяца после этого.
Токсичность для глаз: Проведите офтальмологическое обследование на предмет любых нарушений зрения. Окончательно прекратите прием при подтвержденной окклюзии вен сетчатки (РВО).
Интерстициальное заболевание легких (ILD)/пневмонит: Воздержитесь от лечения в случае появления новых или прогрессирующих необъяснимых легочных симптомов. Навсегда прекратить лечение в связи с обострением ОРВИ/пневмонита.
Тяжелые лихорадочные реакции: чаще наблюдаются при применении в комбинации с дабрафенибом.
Сильная кожная токсичность: Следите за кожной токсичностью и вторичными инфекциями. Полностью прекратите прием при появлении невыносимой сыпи 2-й степени или сыпи 3/4-й степени, которая не проходит в течение 3 недель после прекращения приема. Полностью прекратите прием при серьезных кожных побочных реакциях (рубцах).
Гипергликемия: Контролируйте уровень глюкозы у пациентов с уже существующим сахарным диабетом или гипергликемией.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ): При подозрении на ГЛГ лечение следует прекратить. При подтверждении ГЛГ - окончательно прекратить.
Токсичность для эмбриона и плода: Может нанести вред плоду. Информировать женщин о возможном риске для репродуктивной системы и использовать эффективные средства контрацепции.
