Сунитиниб, разработанный компанией Pfizer (США), является пероральным многоцелевым ингибитором тирозинкиназы. Он показан при резистентных к иматинибу или непереносимых стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта, распространенной почечно-клеточной карциноме, для адъювантной терапии пациентов с высоким риском рецидива после нефрэктомии и неоперабельных прогрессирующих высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.
Показания к применению
1. Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST)
Сунитиниб показан для лечения взрослых пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, которые прогрессируют на фоне приема иматиниба или имеют непереносимость к нему.
2. Распространенная почечно-клеточная карцинома (ПКР)
Сунитиниб показан для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы у взрослых.
3. Вспомогательная терапия почечно-клеточного рака
Сунитиниб показан для дополнительного лечения взрослых пациентов с высоким риском рецидива после нефрэктомии.
4. Распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (nNET)
Сунитиниб показан для лечения неоперабельных местнораспространенных или метастатических, прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых.
Способ применения и дозы
1. Рекомендуемая дозировка для лечения GIST и запущенного ПКР
Рекомендуемая доза при GIST и запущенном ПКР составляет 50 мг перорально один раз в день, 4 недели с перерывом на 2 недели, до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Прием пищи не влияет на эффективность препарата.
2. Рекомендуемая дозировка для адъювантного ПКР
Рекомендуемая доза для адъювантного ПКР составляет 50 мг перорально один раз в день, курс приема - 4 недели, перерыв - 2 недели, в общей сложности девять 6-недельных циклов. Прием пищи не влияет на эффективность приема.
3. Рекомендуемая доза при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы
Рекомендуемая доза при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы составляет 37,5 мг перорально один раз в день, непрерывно, до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Прием пищи не влияет на прием препарата.
4. Коррекция дозы в зависимости от лекарственного взаимодействия
Сильные ингибиторы CYP3A4
Предпочтение отдается альтернативным сопутствующим препаратам без ингибирования фермента или в минимальной степени. Если одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, уменьшите дозу сунитиниба до следующих минимальных уровней:
РЕКОМЕНДУЕМАЯ суточная доза: 37,5 мг перорально один раз в день, соблюдая режим дозирования 4/2;
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: 25 мг один раз в день.
Сильные индукторы CYP3A4
Отдавайте предпочтение альтернативным сопутствующим препаратам без индукции ферментов или с минимальной индукцией. Если одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 неизбежно, увеличьте дозу сунитиниба до следующих максимальных уровней:
МАКСИМАЛЬНАЯ суточная доза: 87,5 мг перорально один раз в день, соблюдая режим дозирования 4/2;
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: 62,5 мг один раз в день.
Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет возникновения побочных реакций после увеличения дозы.
5. Коррекция дозы для пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе
Пациентам с ТПН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако воздействие препарата в этой группе пациентов ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек; последующие дозы могут быть увеличены максимум в 2 раза по сравнению с первоначальной дозой в зависимости от безопасности и переносимости.
Побочные реакции
Наиболее распространенные побочные реакции (частота ≥25%): повышенная утомляемость/астения, диарея, мукозит/стоматит, тошнота, снижение аппетита/анорексия, рвота, боли в животе, кожные реакции на руках и ногах, артериальная гипертензия, геморрагические явления, нарушение вкуса, диспепсия и тромбоцитопения.
Противопоказания
Не установлено.
Предупреждения и меры предосторожности
1. Гепатотоксичность
Сунитиниб может вызвать серьезные повреждения печени, включая печеночную недостаточность и смерть. Согласно обобщенным данным о безопасности, частота развития печеночной недостаточности составила<1%.>
Контролируйте функцию печени (АЛТ, АСТ, билирубин) на начальном этапе, в течение каждого цикла и по клиническим показаниям. При гепатотоксичности 3-й степени следует прервать лечение до восстановления до 1-й степени или ниже исходного уровня, затем возобновить в сниженной дозе.
Окончательно прекратите прием препарата в следующих случаях: гепатотоксичность 4-й степени; стойкая гепатотоксичность 3-й степени; последующие серьезные нарушения функциональных показателей печени; или другие признаки и симптомы печеночной недостаточности.
Безопасность сунитиниба у пациентов с уровнем АЛТ/АСТ >2,5×ВГН или уровнем трансаминаз >5×ВГН с метастазами в печень не установлена.
2. Сердечно-сосудистые осложнения
Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых осложнений, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых закончились летальным исходом.
Из клинических исследований были исключены пациенты с ИМ (включая нестабильную стенокардию), аортокоронарным/периферическим шунтированием, симптомами ХСН, нарушением мозгового кровообращения/ТИА или ТЭЛА в течение 12 месяцев до начала приема препарата; из некоторых исследований также были исключены пациенты, ранее принимавшие антрациклин или проходившие лучевую терапию грудной клетки. Неизвестно, подвержены ли такие пациенты более высокому риску дисфункции левого желудочка.
ФВЛЖ следует оценивать на начальном этапе и периодически по клиническим показаниям. Следите за клиническими признаками и симптомами ХСН. Пациентам с клинической формой ХСН следует навсегда прекратить прием препарата. Отмените или уменьшите дозу у пациентов без клинической ХСН, но со снижением ФВЛЖ >20% от исходного уровня и ниже 50% (или ниже LLN, если исходный уровень не достигнут).
3. Удлинение интервала QT и упражнения на пируэтах
Сунитиниб может удлинять интервал QT в зависимости от дозы, повышая риск желудочковых аритмий (включая желудочковые судороги), частота которых составляет<0,1%.>
Пациенты с высоким риском удлинения интервала QT должны находиться под пристальным наблюдением, в том числе пациенты с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающие антиаритмические препараты, с сопутствующими заболеваниями сердца, брадикардией или электролитными нарушениями. Следует периодически проводить ЭКГ и мониторинг уровня магния и калия.
При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, следует проводить более частый мониторинг ЭКГ и рассмотреть возможность снижения дозы сунитиниба.
4. Гипертония
Согласно обобщенным данным, артериальная гипертензия наблюдалась у 29% пациентов, при этом артериальная гипертензия 3-й степени - у 7% и 4-й степени - у 0,2%.
Контролируйте артериальное давление на исходном уровне и по клиническим показаниям и при необходимости начинайте или корректируйте антигипертензивную терапию. При артериальной гипертензии 3-й степени лечение следует прервать до восстановления до 1-й степени или ниже исходного уровня, затем возобновить в сниженной дозе. Навсегда прекратите прием препарата при артериальной гипертензии 4-й степени.
5. Геморрагические явления и перфорация внутренних органов
Кровоизлияния могут возникать в желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, опухолевые очаги, мочевыводящие пути и головной мозг, иногда со смертельным исходом. Согласно обобщенным данным, у 30% пациентов наблюдалось кровотечение, причем у 4,2% оно было 3/4 степени тяжести; наиболее частым был носовой кровотечение, а кровотечение из желудочно-кишечного тракта - 3-5 степени тяжести.
Кровотечение, связанное с опухолью, может возникать непредсказуемо; у пациентов с опухолями легких может наблюдаться опасное для жизни кровохарканье или легочное кровотечение. Сообщалось о случаях легочного кровотечения с летальным исходом у пациентов с метастатическим ПКР, GIST и метастатическим раком легких (сунитиниб не одобрен для лечения рака легких).
Тяжелые осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (включая перфорацию желудочно-кишечного тракта), иногда со смертельным исходом, наблюдались у пациентов с внутрибрюшными злокачественными новообразованиями.
Для оценки риска кровотечения следует регулярно проводить общий анализ крови и физикальное обследование. При кровоизлиянии 3/4 степени следует прервать лечение до восстановления до 1-й степени или ниже, затем возобновить в уменьшенной дозе; окончательно прекратить, если кровоизлияние 3/4 степени не проходит.
6. Синдром лизиса опухоли (СДО)
В ходе клинических испытаний и постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях развития TLS, в некоторых случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с ПКР или GIST. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой относятся к группе повышенного риска и нуждаются в тщательном наблюдении и симптоматическом лечении.
7. Тромботическая микроангиопатия (ТМА)
Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии (включая ТТП и ГУС) при применении сунитиниба отдельно или в комбинации с бевацизумабом, которая приводила к почечной недостаточности или смерти. Сунитиниб не одобрен для применения с бевацизумабом.
При постановке диагноза ТМА следует навсегда прекратить лечение; после прекращения лечения ТМА может пройти.
8. Протеинурия
Сообщалось о случаях протеинурии и нефротического синдрома, которые в некоторых случаях приводили к почечной недостаточности и смерти.
Следите за появлением или усилением протеинурии. Проводите анализ мочи на начальном этапе и периодически во время лечения, определяя содержание белка в моче в течение 24 часов по клиническим показаниям. Если содержание белка в моче за 24 часа превышает 3 г, прекратите прием и уменьшите дозу. Полностью прекратите прием препарата у пациентов с нефротическим синдромом или рецидивирующим 24-часовым содержанием белка в моче более3 г, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения применения у пациентов с умеренной или тяжелой протеинурией не оценивалась.
9. Токсичность для кожи
Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая мультиформную эритему (ЭМ), синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), некоторые из которых приводили к летальному исходу. При этих реакциях следует навсегда прекратить прием сунитиниба.
Сообщалось о случаях некротического фасциита (в том числе с летальным исходом) с поражением промежности, который является вторичным по отношению к образованию свищей; после постановки диагноза лечение следует прекратить.
10. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (ЗПЛ)
Сообщалось о развитии RPLS менее чем у 1% пациентов, некоторые из них с летальным исходом. Симптомы могут включать гипертонию, головную боль, летаргию, изменение психического статуса и потерю зрения (включая кортикальную слепоту); для постановки диагноза требуется МРТ головного мозга. После постановки диагноза лечение следует прекратить.
11. Нарушение функции щитовидной железы
Сообщалось о случаях гипертиреоза, у некоторых пациентов впоследствии развился гипотиреоз.
Контролируйте функцию щитовидной железы на начальном этапе, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Следите за признаками и симптомами гипотиреоза, гипертиреоза и тиреоидита и при необходимости начинайте или корректируйте терапию.
12. Гипогликемия
Наступила симптоматическая гипогликемия с потерей сознания и госпитализацией. Согласно обобщенным данным, гипогликемия наблюдалась у 2% пациентов: у 2% в исследованиях RCC/GIST (577 пациентов) и примерно у 10% в исследовании pNET (83 пациента). Не у всех пациентов с pNET, страдающих гипогликемией, ранее были нарушения гликемии; у пациентов с сахарным диабетом может быть более выраженное снижение уровня глюкозы.
Контролируйте уровень глюкозы на начальном этапе, периодически во время лечения и после его прекращения. Пациенты с сахарным диабетом должны быть обследованы на предмет возможной корректировки сахароснижающей терапии для снижения риска развития гипогликемии.
13. Остеонекроз челюсти (ONJ)
Сообщалось о случаях ОНЖ, повышенного риска при одновременном применении бисфосфонатов, заболеваниях зубов или инвазивных стоматологических процедурах. Перед началом лечения и периодически во время лечения проводите стоматологический осмотр; инструктируйте пациентов о соблюдении правил гигиены полости рта. Если возможно, прекратите прием сунитиниба по крайней мере за 3 недели до запланированной стоматологической операции/инвазивных процедур. При подтвержденном ОНЖ следует прервать лечение до полного заживления; безопасность возобновления приема сунитиниба после заживления ОНЖ не установлена.
14. Нарушение заживления ран
Сообщалось о задержке заживления ран.
Прекратите прием сунитиниба по крайней мере за 3 недели до плановой операции. Возобновите прием по крайней мере через 2 недели после серьезной операции и после адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения после осложнений, связанных с заживлением раны, не установлена.
15. Токсичность для эмбриона и плода
Согласно исследованиям на животных и механизму действия препарата, сунитиниб может нанести вред плоду при применении во время беременности. В исследованиях эмбрионального развития крыс и кроликов тератогенные эффекты наблюдались при дозах (сунитиниб + AUC активного метаболита), примерно в 5,5 и 0,3 раза превышающих дозу для человека при рекомендуемой суточной дозе 50 мг, соответственно.
Проинформируйте женщин с репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы.
Использование в особых группах населения
1. Беременность
Согласно исследованиям репродуктивной токсичности на животных и механизма действия препарата, сунитиниб может нанести вред плоду. Нет достаточных данных о людях, чтобы определить риск, связанный с приемом препарата.
В исследованиях эмбриофетального развития крыс и кроликов пероральный прием в период органогенеза приводил к эмбриолетальности и порокам развития черепно-лицевой области и скелета при экспозиции (AUC), приблизительно в 5,5 раз превышающей экспозицию на человека, и в 0,3 раза превышающей экспозицию на человека при рекомендуемой суточной дозе 50 мг. Информировать женщин о репродуктивном потенциале и потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Данных о наличии сунитиниба или его метаболитов в грудном молоке у человека нет; исследования на животных показали, что сунитиниб интенсивно выделяется с молоком крыс, его концентрации в плазме крови в 12 раз превышают таковые у человека. Из-за потенциального развития серьезных побочных реакций у грудных детей женщинам не следует кормить грудью во время лечения и, по крайней мере, в течение 4 недель после приема последней дозы.
3. Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом
Сунитиниб может нанести вред плоду при применении во время беременности.
Тестирование на беременность: Перед началом лечения проверьте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Требования к контрацепции
Женщины: Используйте эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы.
Самцы: Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Самцы, у которых есть партнерши репродуктивного потенциала, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 7 недель после приема последней дозы.
Нарушение фертильности: Исследования на животных показали, что сунитиниб может снижать фертильность у мужчин и женщин.
4. Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность сунитиниба у пациентов детского возраста не установлены.
5. Пожилые пациенты
Из 7527 пациентов, получавших сунитиниб в исследованиях GIST, advanced/adjuvant RCC и pNET, 32% были старше 65 лет и 7% - старше75 лет. Побочные реакции 3/4 степени наблюдались у 67% пациентов старше 65 лет, по сравнению с 60% у пациентов более молодого возраста.
Исследования GIST: 73 пациента (30%) были старше 65 лет; общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось.
Расширенные исследования RCC: 152 пациента (41%) были старше 65 лет; общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось.
Исследование pNET: 22 пациента (27%) были старше 65 лет; объем выборки был недостаточным для подтверждения того, отличаются ли ответы у более молодых пациентов.
6. Нарушение функции печени
При легкой или умеренной печеночной недостаточности (А/В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Данные исследований по тяжелой печеночной недостаточности (С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
7. Нарушение функции почек
Пациентам с легкой (CLcr 50-80 мл/мин), умеренной (30-50 мл/мин) или тяжелой (<30>
Пациентам с ТПН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется.
Лекарственные взаимодействия
1. Влияние других лекарственных средств на сунитиниб
Сильные ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 повышает концентрацию сунитиниба в плазме крови. Отдавайте предпочтение альтернативным препаратам, которые не ингибируют фермент или ингибируют его в минимальной степени; при необходимости уменьшите дозу сунитиниба.
Сильные индукторы CYP3A4
Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 снижает концентрацию сунитиниба в плазме крови. Отдавайте предпочтение альтернативным препаратам, не вызывающим или минимально стимулирующим фермент; если это невозможно, увеличьте дозу сунитиниба.
2. Препараты, удлиняющие интервал QT
Сунитиниб может удлинять скорректированный интервал QT. Пациентам, принимающим сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, следует рассмотреть возможность более тщательного мониторирования ЭКГ для удлинения интервала QT.
Передозировка
Специфического антидота от передозировки сунитинибом не существует; лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим. По показаниям для удаления не всасывающегося препарата можно провести рвоту или промывание желудка. Сообщалось о случаях случайной передозировки с побочными реакциями, которые соответствовали известному профилю безопасности препарата; некоторые случаи протекали бессимптомно.
Доклиническая токсикология: У крыс дозы 500 мг/кг/сут (3000 мг/м2) в течение 5 дней приводили к смерти; токсичность включала нарушение координации, тремор головы, снижение активности, выделения из глаз, пилоэрекцию и расстройство желудочно-кишечного тракта. Аналогичная токсичность и летальный исход наблюдались при более низких дозах и длительном применении.
Фармакокинетика
Фармакокинетические исследования сунитиниба и сунитиниба малата проводились на здоровых добровольцах и пациентах с солидными опухолями.
В диапазоне доз от 25 до 100 мг (в 0,5–2 раза превышающих рекомендуемую суточную дозу в 50 мг) AUC и Cmax увеличивались пропорционально дозе. Фармакокинетические характеристики были сходными у здоровых добровольцев и пациентов с солидными опухолями (включая GIST и ПКР). При повторном ежедневном приеме сунитиниба или его основного активного метаболита не наблюдалось существенных изменений фармакокинетических параметров сунитиниба или его основного активного метаболита при многократных циклах. При постоянном ежедневном приеме сунитиниба накопление его основного активного метаболита увеличивалось в 3-4 раза, а его основного активного метаболита - в 7-10 раз; равновесное состояние достигалось через 10-14 дней. На 14-й день общая концентрация сунитиниба и активного метаболита в плазме крови колебалась от 63 до 101 нг/мл.
Поглощение
После приема внутрь среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 6-12 часов.
Пищевой эффект
У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 50 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно 150 ккал из белков, 500-600 ккал из жиров), не наблюдалось клинически значимых изменений в экспозиции сунитиниба или его активного метаболита.
Распределение
Кажущийся объем распределения (Vd/F) сунитиниба составляет 2230 л. In vitro сунитиниб на 95% связывается с белками плазмы крови человека, а его основной активный метаболит - на 90%; связывание не зависит от концентрации в диапазоне 100-4000 нг/мл.
Устранение
У здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба составляет приблизительно 40-60 часов, а его основного активного метаболита - приблизительно 80-110 часов. Пероральный клиренс (CL/F) составляет 34-62 л/ч, с межиндивидуальной вариабельностью в 40%.
Метаболизм
Сунитиниб в основном метаболизируется CYP3A4 до своего основного активного метаболита, который в дальнейшем метаболизируется CYP3A4; на долю основного активного метаболита приходится 23-37% общего системного воздействия. После приема препарата с радиоактивной меткой на сунитиниб и его основной активный метаболит вместе приходилось 92% общей радиоактивности в плазме крови.
Выведение
После приема сунитиниба с радиоактивной меткой примерно 61% дозы выводилось с калом и 16% - с мочой.
Основными радиоактивными компонентами в моче и кале были сунитиниб и его основной активный метаболит, на долю которых приходилось 86% радиоактивности мочи и 74% радиоактивности кала.
