Пазопаниб показан пациентам с диагнозом распространенной формы почечно-клеточного рака (ПКР), которым требуется системная терапия, а также пациентам с диагнозом распространенной формы саркомы мягких тканей (СТС), которые ранее получали химиотерапию и нуждаются в дальнейшем лечении.
Показания к применению пазопаниба
1. Почечно-клеточный рак
Пазопаниб используется для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы.
Рекомендации обычно рекомендуют пазопаниб в качестве препарата первой линии для лечения пациентов со светлоклеточным метастатическим почечно-клеточным раком, которые не являются кандидатами на применение ингибиторов иммунных контрольных точек или не переносят их.
2. Саркома мягких тканей
Пазопаниб показан для лечения запущенной формы саркомы мягких тканей у взрослых, ранее получавших химиотерапию (FDA присвоило этому показанию статус орфанного препарата).
В рекомендациях указывается, что пазопаниб является средством второй линии или более позднего лечения нелипоматозной саркомы мягких тканей.
Способ применения и дозы Пазопаниба
1. Обследование перед началом лечения
Перед началом лечения необходимо надлежащим образом контролировать артериальное давление. Не следует назначать пазопаниб пациентам с неконтролируемым артериальным давлением.
Оцените электрокардиограмму и уровень электролитов в исходном состоянии.
Исходно оценивайте фракцию выброса левого желудочка у пациентов с риском развития сердечной дисфункции (включая пациентов, ранее получавших антрациклин).
Сначала выполните тесты на функцию щитовидной железы.
Проведите исходный анализ мочи.
Перед началом лечения необходимо проверить состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
Контролируйте функцию печени на 3-й, 5-й, 7-й, 9-й неделях и 3-м и 4-м месяцах, а затем периодически по клиническим показаниям. Увеличьте частоту мониторинга у пациентов, у которых развивается гепатотоксичность.
Контролируйте электрокардиограмму и уровень электролитов по клиническим показаниям; корректируйте гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию по мере необходимости.
Следите за признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности; периодически контролируйте фракцию выброса левого желудочка во время лечения у пациентов с риском развития сердечной дисфункции (в том числе у тех, кто ранее принимал антрациклины).
Следите за признаками и симптомами венозной тромбоэмболии, легочной эмболии, артериальной тромбоэмболии, тромботической микроангиопатии, перфорации желудочно-кишечного тракта/фистулы или интерстициального заболевания легких/пневмонита.
Контролируйте артериальное давление по клиническим показаниям.
Контролируйте функцию щитовидной железы во время лечения по клиническим показаниям.
Во время лечения периодически проводите анализ мочи; по клиническим показаниям оценивайте уровень белка в моче в течение 24 часов.
Следите за признаками и симптомами инфекции.
3. Меры предосторожности при выдаче и приеме лекарств
Чтобы избежать ошибок при приеме лекарств, Институт практики безопасного приема лекарств рекомендует врачам, выписывающим лекарства, указывать на рецептах как название торговой марки, так и непатентованное название.
4. Другие общие меры предосторожности
Прекратите прием пазопаниба по крайней мере за 7 дней до запланированной операции и возобновите лечение по крайней мере через 2 недели после серьезной операции и до полного заживления раны.
5. Способ применения
Принимайте внутрь натощак (т.е., по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после приема пищи). Таблетки проглатывайте целиком, не раздавливая. Раздавливание таблетки увеличивает скорость всасывания и системного воздействия.
Одновременное применение пазопаниба с препаратами, влияющими на рН желудка, может снизить экспозицию пазопаниба, и его следует избегать. Если одновременное применение с препаратами, влияющими на рН желудочного сока, неизбежно, рассмотрите возможность использования антацидов короткого действия вместо ингибиторов протонной помпы или антагонистов Н2-рецепторов; разделите прием антацидов короткого действия и пазопаниба на несколько часов.
6. Дозировка
800 мг один раз в день. Продолжайте лечение до тех пор, пока пациент не почувствует клиническую пользу или пока не возникнет неприемлемая токсичность.
7. Коррекция дозы
При возникновении побочных реакций может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы и/или отмена пазопаниба.
Первое снижение дозы: 400 мг один раз в день при почечно-клеточном раке, 600 мг один раз в день при саркоме мягких тканей.
Второе снижение: 200 мг один раз в день при почечно-клеточном раке, 400 мг один раз в день при саркоме мягких тканей.
Третье снижение: Постоянное прекращение приема при почечно-клеточном раке, постоянное прекращение приема при саркоме мягких тканей.
8. Коррекция дозы с учетом специфической токсичности
Гепатотоксичность
При возникновении гепатотоксичности уменьшите дозу пазопаниба, прервите или окончательно прекратите лечение.
Концентрация АЛТ в сыворотке крови в 3-8 раз превышает верхнюю границу нормы
Продолжайте принимать пазопаниб; еженедельно контролируйте функцию печени, пока концентрация АЛТ в сыворотке крови не вернется к 1-му уровню или исходному уровню.
Концентрация АЛТ в сыворотке крови >8 раз превышает верхнюю границу нормы
Прервите лечение до тех пор, пока концентрация АЛТ в сыворотке крови не вернется к 1-му уровню или исходному уровню; если польза перевешивает риск, возобновите прием пазопаниба в сниженной дозе ≤400 мг один раз в день; после возобновления лечения еженедельно в течение 8 недель контролируйте функцию печени; если концентрация АЛТ в сыворотке крови снова повысится более чем в 3 раза и превысит верхнюю границу нормы, окончательно прекратите прием пазопаниба. пазопаниб.
Концентрация АЛТ в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы при легкой непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии у пациентов с синдромом Жильбера
Управляйте в соответствии с рекомендациями при изолированном повышении АЛТ.
Концентрация АЛТ в сыворотке крови >в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, а концентрация билирубина в сыворотке крови >в 2 раза превышает верхнюю границу нормы
Полностью прекратите прием пазопаниба; контролируйте функцию печени до тех пор, пока гепатотоксичность не исчезнет.
Нарушение сердечной деятельности
При появлении симптоматической систолической дисфункции левого желудочка 3-й степени следует прекратить прием пазопаниба до тех пор, пока токсичность не снизится до 2-й степени или ниже; лечение может быть возобновлено на основании клинической оценки.
При возникновении систолической дисфункции левого желудочка 4-й степени следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
Кровотечение
При возникновении геморрагических явлений 2-й степени следует прекратить прием пазопаниба до тех пор, пока токсичность не снизится до 1-й степени или ниже; лечение может быть возобновлено в уменьшенной дозе.
При возникновении геморрагических осложнений 3 или 4 степени следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
Тромбоэмболические осложнения
При возникновении венозной тромбоэмболии 3-й степени следует прекратить прием пазопаниба; по истечении как минимум 1 недели соответствующего лечения тромбоэмболии лечение можно возобновить в той же дозе.
При возникновении артериальной тромбоэмболии или венозной тромбоэмболии 4-й степени следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
Тромботическая микроангиопатия
При возникновении тромботической микроангиопатии следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
Желудочно-кишечная токсичность
При возникновении перфорации желудочно-кишечного тракта следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
При возникновении желудочно-кишечного свища 2-й или 3-й степени следует прекратить прием пазопаниба; лечение может быть возобновлено на основании клинического заключения.
При возникновении желудочно-кишечного свища 4-й степени следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит
При возникновении любой степени интерстициального заболевания легких или пневмонита следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
При возникновении любой степени синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии прием пазопаниба следует прекратить навсегда.
Гипертония
При возникновении артериальной гипертензии 2 или 3 степени следует снизить дозу пазопаниба и начать или скорректировать антигипертензивную терапию. Если артериальная гипертензия остается 3-й степени после снижения дозы пазопаниба и оптимизации антигипертензивной терапии, следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
При возникновении артериальной гипертензии 4-й степени или гипертонического криза следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
Протеинурия
Если уровень белка в моче за 24 часа достигает 3 граммов и более, прием пазопаниба следует прекратить до тех пор, пока уровень белка в моче не улучшится до 1-й степени или ниже; лечение можно возобновить в уменьшенной дозе. Если после снижения дозы пазопаниба уровень белка в моче в течение 24 часов не улучшается или вновь повышается на 3 грамма и более, прием препарата следует прекратить навсегда.
При подтверждении нефротического синдрома следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
9. Коррекция дозы с учетом лекарственного взаимодействия
Одновременное применение с препаратами, влияющими на микросомальные ферменты печени
Одновременное применение с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 может привести к изменению концентрации пазопаниба в плазме крови.
Если одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, уменьшите дозу пазопаниба до 400 мг один раз в день.
Избегайте одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4.
10. Особые группы населения
Нарушение функции печени
Умеренная печеночная недостаточность (концентрация общего билирубина ≤ ВГН при АЛТ > ВГН или концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза превышает ВГН при любом уровне АЛТ): Коррекция дозы не требуется.
Умеренная печеночная недостаточность (концентрация общего билирубина >1,5-кратной, но ≤3-кратной, при любой концентрации АЛТ): Рассмотрите альтернативную терапию; однако, если используется пазопаниб, уменьшите дозу до 200 мг один раз в сутки.
Тяжелая печеночная недостаточность (концентрация общего билирубина более чем в 3 раза превышает норму, при любой концентрации АЛТ): Избегайте употребления.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Конкретных рекомендаций по дозировке нет.
Противопоказания к приему пазопаниба
Не установлено.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме пазопаниба
1. Влияние на печень
Сообщалось о случаях серьезной или фатальной гепатотоксичности, проявляющейся в повышении концентрации трансаминаз и билирубина. Большинство (92%) случаев повышения уровня трансаминаз (любой степени) наблюдалось в течение первых 18 недель лечения.
Поскольку пазопаниб ингибирует UGT1A1 (фермент, который катализирует глюкуронидацию билирубина для выведения из организма), у пациентов с нарушениями глюкуронидации билирубина (например, синдром Жильбера) может наблюдаться умеренное повышение уровня непрямого (неконъюгированного) билирубина.
Одновременное применение пазопаниба с симвастатином повышает риск повышения уровня трансаминаз. Если у пациентов, принимающих симвастатин, наблюдается повышение уровня трансаминаз, следует еженедельно контролировать функцию печени. В зависимости от тяжести гепатотоксичности следует прекратить прием пазопаниба, возобновить прием в сниженной дозе или полностью прекратить прием препарата. Недостаточно данных для оценки риска применения других статинов в сочетании с пазопанибом.
Перед началом лечения, на 3-й, 5-й, 7-й, 9-й неделях, на 3-м и 4-м месяцах, а также периодически в дальнейшем, по клиническим показаниям, проводите функциональные тесты печени.
При возникновении гепатотоксичности следует прервать лечение, уменьшить дозу или навсегда прекратить прием пазопаниба.
2. Сообщалось о удлинении интервала QT и панических атаках
Сообщалось о удлинении интервала QT и панических атаках.
Избегайте одновременного применения пазопаниба с препаратами, удлиняющими интервал QT.
Наблюдайте за пациентами со значительным риском удлинения интервала QT (например, удлинение интервала QT в анамнезе, одновременный прием антиаритмических или других препаратов, удлиняющих интервал QT, наличие сердечно-сосудистых заболеваний).
Контролируйте электрокардиограмму и уровень электролитов в сыворотке крови (например, кальция, магния, калия) перед началом приема пазопаниба и периодически во время лечения. Корректируйте гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию перед началом приема пазопаниба и по мере необходимости во время лечения.
3. Нарушение сердечной деятельности
Сообщалось о нарушениях сердечной деятельности, включая снижение фракции выброса левого желудочка и застойную сердечную недостаточность.
Наблюдайте за пациентами, получающими пазопаниб, на предмет выявления признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития сердечной дисфункции (в том числе у тех, кто ранее принимал антрациклины) необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка на начальном этапе и периодически во время лечения.
При возникновении сердечной дисфункции следует прервать прием пазопаниба или навсегда прекратить его применение в зависимости от степени тяжести.
4. Кровотечение
Сообщалось о случаях геморрагии, иногда серьезных или со смертельным исходом. Наиболее часто регистрируемые геморрагические явления включают гематурию, носовое кровотечение, кровохарканье, кровотечение из полости рта и анальное/ректальное кровотечение; серьезные геморрагические явления включают легочные, перитонеальные, желудочно-кишечные, мочеполовые и внутричерепные/субарахноидальные кровоизлияния.
Пациенты с кровохарканьем в анамнезе или кровоизлияниями в мозг/желудочно-кишечный тракт в течение предыдущих 6 месяцев не обследовались.
При возникновении геморрагических явлений следует прервать прием пазопаниба в зависимости от степени тяжести и возобновить прием в уменьшенной дозе или полностью прекратить прием пазопаниба.
5. Тромбоэмболические осложнения
Сообщалось об артериальных тромбоэмболических явлениях (например, ишемии/инфаркте миокарда, нарушении мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаке), иногда серьезных или со смертельным исходом.
Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии с летальным исходом.
Пациенты, у которых в анамнезе были артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев, не обследовались.
Следите за признаками и симптомами венозной тромбоэмболии и тромбоэмболии легочной артерии во время лечения пазопанибом.
При возникновении венозной тромбоэмболии или тромбоэмболии легочной артерии прием пазопаниба следует прекратить в зависимости от тяжести тромбоэмболического осложнения и возобновить в той же дозе или полностью прекратить прием пазопаниба. При возникновении артериальной тромбоэмболии следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
6. Тромботическая микроангиопатия
Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром, у пациентов, получавших монотерапию пазопанибом или в комбинации с бевацизумабом или топотеканом. Пазопаниб не разрешен к применению в комбинации с другими лекарственными средствами. В большинстве случаев тромботическая микроангиопатия возникала в течение 90 дней после начала приема пазопаниба, и все случаи улучшались после прекращения приема пазопаниба.
Наблюдайте за пациентами, получающими пазопаниб, на предмет выявления признаков и симптомов тромботической микроангиопатии.
При возникновении тромботической микроангиопатии следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
7. Желудочно-кишечные эффекты
Сообщалось о перфорации или свищах желудочно-кишечного тракта, иногда со смертельным исходом.
Следите за проявлениями перфорации желудочно-кишечного тракта или свищей во время лечения.
При возникновении желудочно-кишечного свища прием пазопаниба следует прекратить в зависимости от степени тяжести и возобновить на основании клинической оценки или окончательно прекратить.
При возникновении перфорации желудочно-кишечного тракта следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
8. Интерстициальное заболевание легких/пневмонит
Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких/пневмонита, которые могут привести к летальному исходу.
Следите за легочными симптомами, указывающими на интерстициальное заболевание легких/пневмонит.
При возникновении интерстициального заболевания легких или пневмонита следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
9. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
Сообщалось о синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии, который может привести к летальному исходу. Симптомы могут включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, слепоту и другие нарушения зрения и неврологии. Также может развиться гипертензия легкой и тяжелой степени.
При появлении симптомов синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии подтвердите диагноз с помощью МРТ.
При возникновении синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
10. Гипертония
Сообщалось о случаях артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.). Большинство (90%) случаев имели место в течение первых 18 недель лечения. Большинство случаев удалось купировать с помощью антигипертензивной терапии или снижения дозы пазопаниба. Редко сообщалось о гипертонических кризах.
Не назначайте пазопаниб пациентам с неконтролируемым артериальным давлением. Перед началом лечения пазопанибом необходимо надлежащим образом контролировать артериальное давление.
При необходимости контролируйте артериальное давление и проводите лечение артериальной гипертензии стандартной антигипертензивной терапией. Если артериальная гипертензия сохраняется, несмотря на антигипертензивную терапию, уменьшите дозу пазопаниба или полностью прекратите прием в зависимости от тяжести артериальной гипертензии.
11. Осложнения при заживлении ран
Ингибиторы VEGF, включая пазопаниб, могут ухудшать заживление ран; прекратите прием пазопаниба по крайней мере за 7 дней до запланированной операции. Возобновите лечение по крайней мере через 2 недели после серьезной операции и до полного заживления раны.
Безопасность возобновления приема пазопаниба после устранения осложнений, связанных с заживлением ран, не установлена.
12. Гипотиреоз
Сообщалось о случаях гипотиреоза.
Контролируйте функцию щитовидной железы на начальном этапе и во время лечения в соответствии с клиническими показаниями. При необходимости лечите гипотиреоз.
13. Протеинурия
Сообщалось о случаях протеинурии.
Перед началом приема пазопаниба и периодически во время лечения проводите анализ мочи с последующим измерением содержания белка в моче в течение 24 часов по клиническим показаниям.
При появлении протеинурии прием пазопаниба следует прекратить в зависимости от степени тяжести и возобновить в уменьшенной дозе или полностью прекратить прием препарата.
При возникновении нефротического синдрома следует навсегда прекратить прием пазопаниба.
14. Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, который иногда приводит к летальному исходу.
Во время лечения пазопанибом необходимо внимательно наблюдать за пациентами с риском развития синдрома лизиса опухоли (например, с быстро растущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или обезвоживанием); рассмотреть профилактические меры и начать лечение синдрома лизиса опухоли по клиническим показаниям.
15. Инфекции
Сообщалось о серьезных, иногда смертельных инфекциях (с нейтропенией или без нее).
Следите за признаками и симптомами инфекции. При возникновении серьезной инфекции рассмотрите возможность прерывания или прекращения лечения пазопанибом.
16. Комбинированная терапия
Пазопаниб не разрешен к применению в комбинации с другими лекарственными средствами. Клинические испытания пазопаниба в комбинации с пеметрекседом или лапатинибом были досрочно прекращены из-за повышенной токсичности и смертности. Случаи летального исхода включали легочное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение и внезапную смерть.
17. Повышенная токсичность для развивающихся органов
Пазопаниб может оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на развитие органов у детей, особенно у пациентов в возрасте до 2 лет, как показали исследования на животных. Пазопаниб не одобрен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность в этой популяции не были установлены.
Исходя из механизма действия, пазопаниб может оказывать серьезное воздействие на рост и созревание органов в ранний постнатальный период развития.
18. Внутриутробная/неонатальная заболеваемость и смертность
Может нанести вред плоду; на животных были продемонстрированы токсичность для матери, тератогенность и абортивный эффект. Избегайте беременности во время лечения. При применении во время беременности или в случае беременности пациентки сообщите о потенциальной опасности для плода.
Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пазопанибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы. Рекомендовать мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного потенциала, использовать презервативы во время лечения пазопанибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы.
Применение пазопаниба в особых группах населения
1. Беременность
Основываясь на исследованиях репродукции на животных и механизме его действия, пазопаниб может нанести вред плоду. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
Во время лечения следует избегать беременности. В случае применения препарата во время беременности или если пациентка забеременеет, сообщите о потенциальной опасности для плода.
2. Период лактации
Неизвестно, выделяется ли пазопаниб или его метаболиты с грудным молоком. Нет данных о влиянии пазопаниба или его метаболитов на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока.
Из-за потенциального развития серьезных побочных реакций на пазопаниб у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует избегать грудного вскармливания во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Перед началом лечения пазопанибом необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пазопанибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы. Рекомендовать мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного потенциала, использовать презервативы во время лечения пазопанибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы.
Может снижать фертильность у женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения у детей младше 18 лет не установлены.
Может оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на развитие органов у детей, особенно в возрасте до 2 лет.
5. Использование в пожилом возрасте
Существенных различий в эффективности по сравнению с более молодыми пациентами нет. Пациенты старше 65 лет могут быть подвержены более высокому риску развития усталости 3-й или 4-й степени, артериальной гипертензии, снижения аппетита, повышения уровня АЛТ и АСТ.
6. Нарушение функции печени
Умеренная печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику; снижение дозы не требуется.
Максимально переносимая доза у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью составляет 200 мг один раз в сутки. Применение у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не рекомендуется; однако, если пазопаниб применяется у таких пациентов, дозу следует снизить.
Не рекомендуется применять препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
7. Нарушение функции почек
Нарушение функции почек вряд ли повлияет на фармакокинетику пазопаниба; пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетический профиль у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или получающих перитонеальный диализ или гемодиализ не был установлен.
Побочные реакции при приеме пазопаниба
1. Побочные реакции, возникающие у ≥20% пациентов, получающих пазопаниб по поводу почечно-клеточного рака: диарея, артериальная гипертензия, изменение цвета волос (депигментация), тошнота, анорексия, рвота.
2. Побочные реакции, возникающие у ≥20% пациентов, получающих пазопаниб по поводу саркомы мягких тканей: повышенная утомляемость, диарея, тошнота, потеря веса, артериальная гипертензия, снижение аппетита, рвота, боль при опухоли, изменение цвета волос, боли в опорно-двигательном аппарате, головная боль, дисгевзия, одышка, гипопигментация кожи.
Лекарственное взаимодействие пазопаниба
1. Лекарственные средства и пищевые продукты, влияющие на микросомальные ферменты печени
Ингибиторы CYP3A4: Фармакокинетические взаимодействия (повышение максимальной концентрации пазопаниба и AUC). Избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4; если комбинированной терапии избежать невозможно, уменьшите дозу пазопаниба.
Индукторы CYP3A4: Возможные фармакокинетические взаимодействия (снижение концентрации пазопаниба в плазме крови). Избегайте одновременного применения; рассмотрите альтернативные препараты, не обладающие потенциалом индукции фермента или обладающие минимальным потенциалом индукции фермента. Если требуется длительное применение сильных индукторов CYP3A4, не следует назначать пазопаниб.
2. Лекарственные средства, метаболизируемые микросомальными ферментами печени
Субстраты CYP3A4, CYP2D6 или CYP2C8: фармакокинетические взаимодействия (повышенное воздействие субстрата). Избегайте одновременного применения с субстратами CYP3A4, CYP2D6 или CYP2C8 с узким терапевтическим индексом.
Субстраты CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19: Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий нет.
3. Лекарственные средства, влияющие на транспортную систему оттока
Ингибиторы P-gp или BCRP: Возможные фармакокинетические взаимодействия (повышение концентрации пазопаниба). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с сильными ингибиторами P-gp или BCRP. Рассмотрите альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным потенциалом ингибирования P-gp или BCRP.
4. Лекарственные средства, транспортируемые белками-переносчиками органических анионов
Потенциальные фармакокинетические взаимодействия (повышение концентрации лекарственных средств, переносимых OATP1B1, в плазме крови).
5. Лекарственные средства, метаболизируемые уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазами
Потенциальные фармакокинетические взаимодействия (повышение концентрации в плазме крови лекарственных средств, метаболизируемых UGT1A1).
6. Препараты, влияющие на кислотность желудочного сока
Фармакокинетические взаимодействия (снижение экспозиции пазопаниба). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с препаратами, влияющими на кислотность желудочного сока. Если одновременный прием с препаратами, влияющими на кислотность желудочного сока, неизбежен, рассмотрите возможность использования антацидов короткого действия вместо ингибиторов протонной помпы или антагонистов Н2-рецепторов. Прием антацидов короткого действия и пазопаниба следует разделить на несколько часов.
7. Препараты, удлиняющие интервал QT
Существует риск удлинения интервала QT и возникновения парезов. Избегайте одновременного применения пазопаниба с препаратами, удлиняющими интервал QT.
Механизм действия пазопаниба
Ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, участвующих в инициировании различных внутриклеточных сигнальных каскадов, которые, в зависимости от киназы, приводят к пролиферации клеток и/или влияют на процессы, необходимые для выживания клеток и прогрессирования опухоли (например, ангиогенез, метастазирование, ингибирование апоптоза).
Ингибирует пути передачи сигнала, включающие множество рецепторных тирозинкиназ, в первую очередь рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (например, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR-α, PDGFR-β) и рецептор фактора стволовых клеток (например, c-kit)..
Обладает умеренной ингибирующей активностью в отношении рецепторов фактора роста фибробластов (например, FGFR1, FGFR3), трансмембранной гликопротеиновой рецепторной тирозинкиназы (c-Fms), лимфоцит-специфической протеинтирозинкиназы (Lck) и индуцируемой рецептором интерлейкина-2 Т-клеточной киназы (Itk).
Фармакокинетика пазопаниба
1. Всасывание
Биодоступность
Не полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет 14-39%.
После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 часа.
Прием одной измельченной таблетки по 400 мг увеличивал максимальную концентрацию в 2 раза, AUC - на 46% и сокращал время достижения пика примерно на 2 часа.
Еда
Прием пищи увеличивает максимальную концентрацию и AUC примерно в 2 раза.
2. Распределение
Неизвестно, выделяется ли пазопаниб или его метаболиты с грудным молоком; связывание с белками плазмы составляет >99%.
3. Обмен веществ
Метаболизируется в печени, главным образом под действием CYP3A4 и в меньшей степени под действием CYP1A2 и CYP2C8. На долю метаболитов приходится менее 10% от введенной дозы.
4. Пути выведения
Выводится преимущественно с калом (приблизительно 82%), незначительная экскреция почками (<4%).>
Ожидается, что гемодиализ не улучшит выведение пазопаниба, поскольку он хорошо связывается с белками и незначительно выводится почками. Период полувыведения составляет приблизительно 31 час.
Хранение пазопаниба
От 20°C до 25°C (допускаются отклонения от 15°C до 30°C).
