Леналидомид - это пероральный иммуномодулирующий препарат, разработанный корпорацией Celgene (США), который в основном используется для лечения гематологических злокачественных новообразований, таких как множественная миелома, миелодиспластические синдромы (МДС) и лимфома из клеток мантии. Он оказывает множественное противоопухолевое действие, модулируя иммунную систему, ингибируя ангиогенез опухоли и непосредственно индуцируя апоптоз опухолевых клеток. В сочетании с дексаметазоном он может значительно продлить выживаемость пациентов, особенно в случаях рецидивов/рефрактерности.
Механизм действия
Леналидомид является аналогом талидомида, обладающим иммуномодулирующими, антиангиогенными и противоопухолевыми свойствами.
Клеточная активность леналидомида опосредуется его белком-мишенью cereblon, компонентом комплекса убиквитинлигазы кольца куллина E3.
In vitro в присутствии препарата субстратные белки (включая Aiolos, Ikaros и CK1a) убиквитинируются и впоследствии разрушаются, оказывая прямое цитотоксическое и иммуномодулирующее действие.
Леналидомид ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз различных гемопоэтических опухолевых клеток in vitro, включая:
Множественная миелома (MM), лимфома мантийных клеток (MCL), миелодиспластические синдромы, связанные с аномалией делеции 5q, фолликулярная лимфома и лимфома маргинальной зоны.
В различных моделях неклинических гемопоэтических опухолей in vivo, включая ММ, леналидомид задерживает рост опухоли.
К иммуномодулирующим эффектам леналидомида относятся:
Увеличивает количество и усиливает активацию Т-клеток и NK-клеток, а также усиливает антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) за счет стимуляции секреции интерлейкина-2 и гамма-интерферона.
Увеличение количества NKT-клеток.
Ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (таких как TNF-альфа, IL-6) из моноцитов.
В клетках множественной миеломы леналидомид в комбинации с дексаметазоном синергически ингибирует пролиферацию клеток и индуцирует апоптоз.
В клетках фолликулярной лимфомы леналидомид в сочетании с ритуксимабом усиливает эффект ADCC и непосредственно индуцирует апоптоз опухоли по сравнению с одним ритуксимабом. Леналидомид усиливает эффект ADCC в клетках лимфомы маргинальной зоны.
Показания к применению
Леналидомид является аналогом талидомида, который показан для лечения следующих заболеваний у взрослых пациентов:
Множественная миелома (ММ): В комбинации с дексаметазоном.
Множественная миелома (ММ): в качестве поддерживающей терапии после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК).
Трансфузионно-зависимая анемия, вызванная миелодиспластическими синдромами низкого или промежуточного 1-го риска (МДС), ассоциированными с цитогенетической аномалией делеции 5q [del(5q)] с дополнительными цитогенетическими аномалиями или без них.
Лимфома из мантийных клеток (МКЛ): Для пациентов, у которых произошел рецидив или прогрессирование заболевания после двух предыдущих терапий, одна из которых включала бортезомиб.
Ранее леченная фолликулярная лимфома (ФЛ): В комбинации с препаратом ритуксимаб.
Ранее леченная лимфома маргинальной зоны (МЗЛ): в комбинации с препаратом ритуксимаб.
Ограничения по применению
Леналидомид не показан и не рекомендуется к применению у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), за исключением контролируемых клинических исследований.
Противопоказания
1. Беременность
Леналидомид может нанести вред плоду при введении беременным женщинам. У потомства обезьян, получавших леналидомид во время органогенеза, наблюдались аномалии конечностей, и этот эффект наблюдался при всех тестируемых дозах. Основываясь на результатах этого исследования развития обезьян и из-за структурного сходства леналидомида с талидомидом, известным человеческим тератогеном, леналидомид противопоказан беременным женщинам. Если этот препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема этого препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
2. Тяжелые реакции гиперчувствительности
Леналидомид противопоказан пациентам, у которых наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности к леналидомиду (такие как ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).
Побочные реакции
Серьезные побочные реакции
При достижении терапевтического эффекта леналидомид может также вызывать некоторые побочные реакции. Не все из этих побочных реакций могут иметь место, но если они все же возникают, то часто требуют своевременной медицинской помощи.
При появлении любого из следующих симптомов во время приема леналидомида немедленно обратитесь к врачу:
Более распространенные побочные реакции
Черный, смолистый стул.
Кровоточащие десны.
Кровь в моче или стуле.
Боль или стеснение в груди.
Озноб.
Кашель.
Уменьшилось выделение мочи.
Затрудненное дыхание, одышка.
Сухость во рту.
Лихорадка.
Усиленная жажда.
Нерегулярное сердцебиение.
Потеря аппетита.
Боль в пояснице или боку.
Настроение меняется.
Мышечная боль или судороги.
Тошнота.
Рвота.
Менее распространенные побочные реакции
Ощущение жжения, покалывания кожи.
Дискомфорт в груди.
Путаница.
Затрудняюсь говорить.
Расширение вен на шее.
В глазах двоится.
Головная боль.
Неспособность двигать мышцами конечностей или лица.
Неспособность говорить.
Нерегулярное дыхание.
Боль или дискомфорт в руках, челюсти, спине или шее.
Болезненные язвочки, волдыри на губах, носу, глазах или гениталиях.
Медленная речь.
Потеющий.
Отек лица, пальцев рук, голеней.
Увеличение веса.
Другие побочные реакции
Некоторые побочные реакции обычно не требуют медицинской помощи и могут проходить по мере того, как ваш организм адаптируется к приему лекарств. Медицинские работники также могут проконсультировать вас о том, как предотвратить или уменьшить эти реакции. Если перечисленные ниже симптомы сохраняются, беспокоят вас или у вас есть какие-либо опасения, проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом:
Более распространенные побочные реакции
Нарушение или снижение осязания.
Кровотечение из носа.
Затуманенное зрение.
Боли в теле.
Ощущение жжения при мочеиспускании.
Жжение, онемение, покалывание или болезненные ощущения.
Вкус меняется.
Откашливание мокроты.
Трудности с передвижением.
Сонливость, усталость.
Заложенность ушей.
Учащенное, медленное, нерегулярное сердцебиение, учащенное сердцебиение.
Покраснение кожи.
Повышенное потоотделение или ночная потливость.
Раздражительность.
Зуд, боль, покраснение, припухлость, болезненность или тепло кожи.
Упадок сил, снижение энергии.
Большие синевато-фиолетовые пятна на коже.
Дрожь.
Проблемы с концентрацией внимания.
Неуверенная походка, неуклюжесть.
Боль в верхней части живота.
Охриплость, изменение голоса.
Слабость в конечностях.
Предупреждения и меры предосторожности
Повышенная смертность: У пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавших леналидомид (РЕВЛИМИД), наблюдались серьезные и фатальные побочные реакции со стороны сердца.
Вторичные первичные злокачественные новообразования (СЗМ): В контролируемых исследованиях леналидомида у пациентов с множественной миеломой (ММ) наблюдалось увеличение частоты вторичных первичных злокачественных новообразований.
Повышенная смертность: Повышенная смертность наблюдалась у пациентов с множественной миеломой при добавлении пембролизумаба к аналогу талидомида и дексаметазону.
Гепатотоксичность: Может развиться печеночная недостаточность, включая летальный исход. Контролируйте функцию печени. Прекратите прием леналидомида и оцените, есть ли подозрение на гепатотоксичность.
Тяжелые кожные реакции: При тяжелых кожных реакциях следует прекратить прием леналидомида.
Синдром лизиса опухоли (SL): Включая случаи со смертельным исходом. Наблюдайте за пациентами с высоким риском развития TLS (например, с высокой опухолевой нагрузкой) и принимайте соответствующие меры предосторожности.
Реакция на обострение опухоли: В ходе клинических исследований леналидомида при ХЛЛ и лимфоме наблюдались серьезные, в том числе смертельные, реакции на обострение опухоли.
Нарушение мобилизации стволовых клеток: Сообщалось о снижении количества собранных CD34+ клеток после терапии леналидомидом (> 4 циклов). Рекомендуется как можно скорее обратиться в центр трансплантации.
Ранняя смерть при мантийно-клеточной лимфоме (MCL): Более высокая частота ранней смерти наблюдалась у пациентов с мантийно-клеточной лимфомой.
Реакции гиперчувствительности: Наблюдайте за пациентами на предмет возможных реакций гиперчувствительности. Прекратите прием леналидомида в связи с ангионевротическим отеком и анафилактическими реакциями.
