Гефитиниб (торговая марка Iressa), разработанный группой компаний AstraZeneca, был впервые одобрен для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2003 году и получил одобрение для лечения первой линии по соответствующим показаниям в 2015 году. Это пероральный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
I. Показания
1. Показания
<ссылка>Гефитиниб показан для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) первой линии, в опухолях которых имеются делеции экзона 19 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или замена экзона 21 (L858R). мутации, выявленные с помощью теста, одобренного FDA.
2. Ограничение использования
Безопасность и эффективность гефитиниба не были установлены у пациентов с опухолями, которые имеют другие мутации EGFR, отличные от делеций экзона 19 или замещающих мутаций экзона 21 (L858R).
ii. Способ применения и дозы
1. Отбор пациентов
Выбор пациентов с метастатическим НМРЛ для лечения гефитинибом первой линии основан на наличии делеций экзона 19 EGFR или мутаций экзона 21 L858R в образцах опухоли или плазмы. Если эти мутации не обнаруживаются в образце плазмы, по возможности протестируйте опухолевую ткань.
2. Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая доза гефитиниба составляет 250 мг, принимаемых внутрь один раз в день, с пищей или без нее, до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Если прием пропущен и до следующего запланированного приема осталось менее 12 часов, пропустите пропущенный прием и примите следующую дозу в обычное время.
3. Назначение пациентам, испытывающим трудности с глотанием твердых веществ
Растворите таблетку гефитиниба в 4-8 унциях (примерно 118-237 мл) воды. После добавления таблетки перемешивайте в течение примерно 15 минут.
Немедленно выпейте жидкость или введите ее через назогастральный зонд.
Промойте контейнер 4-8 унциями воды, а затем немедленно выпейте или введите через назогастральный зонд.
Изображение из общедоступных источников (например, веб-сайт FDA, веб-сайт лекарственных средств, веб-сайт производителя и т.д.) только для справки.
iii. Изменение дозы
1. Изменение дозы при побочных реакциях на лекарственные препараты
Отменить лечение гефитинибом (на срок до 14 дней) в случае возникновения любого из следующих симптомов:
(1) Острое начало или ухудшение легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка).
(2) Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 2-й степени или выше в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI CTCAE).
(3) Диарея NCI CTCAE 3-й степени или выше.
(4) Признаки и симптомы серьезных или ухудшающихся глазных заболеваний (включая кератит).
(5) Кожные реакции NCI CTCAE 3-й степени или выше.
(6) Когда побочная реакция полностью пройдет или улучшится до 1-й степени по шкале NCI CTCAE, лечение гефитинибом может быть возобновлено.
Окончательно прекратите прием гефитиниба, если произойдет следующее:
(1) Подтвержденное интерстициальное заболевание легких (ИЛД).
(2) Тяжелое повреждение печени.
(3) Перфорация желудочно-кишечного тракта.
(4) Стойкий язвенный кератит.
2. Изменение дозы в зависимости от лекарственного взаимодействия
Сильные индукторы CYP3A4: Пациентам, получающим сильный индуктор CYP3A4, при отсутствии серьезных побочных реакций на лекарственные препараты следует увеличить дозу гефитиниба до 500 мг/сут; через 7 дней после прекращения приема сильного индуктора CYP3A4 возобновить прием гефитиниба в дозе 250 мг/сут.
iv. Побочные реакции
Распространенные побочные эффекты гефитиниба
Частыми побочными эффектами гефитиниба являются: Интерстициальные заболевания легких; Гепатотоксичность; Перфорация желудочно-кишечного тракта; Тяжелая или персистирующая диарея; Нарушения со стороны органов зрения, включая кератит; Буллезные и эксфолиативные поражения кожи.
V. Предупреждения и меры предосторожности
1. Интерстициальные заболевания легких
Среди пациентов, получавших гефитиниб, у 1,3% (32 из 2462 пациентов) наблюдались ILD или побочные реакции, подобные ILD, связанные с приемом препарата (например, инфильтрация легких, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, легочный фиброз), из которых у 0,7% была 3-я степень или выше, с 3 летальными исходами.
Любому пациенту с острым началом или обострением респираторных симптомов (например, одышки, кашля, лихорадки) следует прекратить лечение гефитинибом и незамедлительно пройти обследование на наличие ВНП. Если ILD подтвердится, окончательно прекратите прием гефитиниба.
2. Гепатотоксичность
У пациентов, получавших гефитиниб, наблюдалось повышение уровня АЛТ (на 11,4%), АСТ (на 7,9%) и билирубина (на 2,7%). Частота нарушений функциональных показателей печени 3-й степени и выше составила: повышение АЛТ на 5,1%, АСТ на 3,0%, билирубина на 0,7%. Смертельная гепатотоксичность наблюдалась в 0,04% случаев.
Периодически проводите функциональные тесты печени. Отмените прием гефитиниба у пациентов с ухудшением функции печени и полностью прекратите прием у пациентов с тяжелым поражением печени.
3. Перфорация желудочно-кишечного тракта
Из 2462 пациентов, получавших гефитиниб, у 3 (0,1%) наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта. Пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта, следует навсегда прекратить прием гефитиниба.
4. Тяжелая или персистирующая диарея
Из 2462 пациентов, получавших гефитиниб, у 3% наблюдалась диарея 3 или 4 степени тяжести. Пациентам с тяжелой или персистирующей (до 14 дней) диареей гефитиниб не назначают.
5. Заболевания глаз, включая кератит
У 2462 пациентов, получавших гефитиниб, наблюдались нарушения со стороны органов зрения, включая кератит (0,1%), эрозию роговицы и аномальный рост ресниц (0,2%), а также конъюнктивит, блефарит и сухость глаз (6,7%). Частота глазных расстройств 3-й степени составила 0,1%.
Не принимайте или прекратите прием гефитиниба у пациентов с признаками и симптомами тяжелых или ухудшающихся глазных заболеваний (включая кератит).
6. Буллезные и эксфолиативные поражения кожи
Во время лечения гефитинибом сообщалось о буллезных нарушениях, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему. В исследованиях при НМРЛ (исследования 2, 3 и 4) сообщалось о многоформной эритеме и буллезном дерматите у 2 пациентов (0,08%).
Отмените или прекратите прием гефитиниба у пациентов, у которых развиваются тяжелые буллезные, волдырные или эксфолиативные кожные реакции.
7. Токсичность для эмбриона и плода
Исследования по репродукции на животных показали, что гефитиниб может нанести вред плоду при введении беременной женщине.
Проинформируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода.
Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения гефитинибом и в течение как минимум двух недель после приема последней дозы.
ви. Противопоказания
Никто.
vii. Лекарственные взаимодействия
1. Индукторы CYP3A4
Сильные индукторы CYP3A4 усиливают метаболизм гефитиниба и снижают его концентрацию в плазме крови. Пациентам, получающим сильные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин или трициклические антидепрессанты), следует увеличить дозу гефитиниба до 500 мг/сут; через 7 дней после прекращения приема сильных индукторов возобновить прием гефитиниба в дозе 250 мг/сут.
2. Ингибиторы CYP3A4
Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол и итраконазол) снижают метаболизм гефитиниба и повышают его концентрацию в плазме крови.
Наблюдайте за пациентами на предмет побочных реакций при одновременном применении гефитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4.
3. Препараты, влияющие на рН желудка
Препараты, повышающие рН желудка (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов и антациды), могут снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови.
По возможности избегайте одновременного применения гефитиниба с ингибиторами протонной помпы.
Если требуется лечение ингибиторами протонной помпы, гефитиниб следует вводить через 12 часов после приема последней дозы ингибитора протонной помпы или за 12 часов до приема следующей дозы ингибитора протонной помпы.
Назначают гефитиниб через 6 часов после или за 6 часов до приема антагониста Н2-рецепторов или антацидного средства.
4. Риск кровотечений у пациентов, принимающих варфарин
Сообщалось о повышенном международном нормализованном отношении (МНО) и/или кровотечениях у пациентов, получающих гефитиниб и варфарин. Периодически контролируйте протромбиновое время или МНО у пациентов, принимающих варфарин.
viii. Использование в определенных группах населения
1. Беременность
Согласно данным, полученным на животных, гефитиниб может нанести вред плоду при введении беременной женщине.
Информируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода или возможности выкидыша.
2. Период лактации
Неизвестно, выделяется ли гефитиниб с грудным молоком человека.
Из-за возможного развития серьезных побочных реакций на гефитиниб у детей, находящихся на грудном вскармливании.
Посоветуйте женщинам прекратить грудное вскармливание на время лечения гефитинибом.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
(1) Контрацепция
Исходя из механизма действия гефитиниба и данных, полученных на животных, гефитиниб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.
Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения гефитинибом.
И в течение как минимум двух недель после приема последней дозы.
(2) Бесплодие
Гефитиниб может снижать фертильность у женщин с репродуктивным потенциалом.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность гефитиниба у детей не установлены.
5. Применение в пожилом возрасте
Не было отмечено общих различий в безопасности между пациентами в возрасте 65 лет, пожилыми и молодыми пациентами.
Имеется недостаточно информации для оценки различий в эффективности у пациентов пожилого и молодого возраста.
6. Нарушение функции почек
Менее 4% гефитиниба и его метаболитов выводится почками. Клинические исследования гефитиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводились.
7. Нарушение функции печени
Гефитиниб метаболизируется преимущественно в печени, и нарушение функции печени может повлиять на его системное воздействие. Во время клинического применения необходимо внимательно наблюдать за пациентами с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на предмет побочных реакций; четких рекомендаций по коррекции дозы не существует.
При возникновении тяжелой гепатотоксичности следует навсегда прекратить прием препарата. Врачи должны руководствоваться клиническим опытом для принятия соответствующих решений о лечении, основываясь на конкретном состоянии печени пациента.
IX. Передозировка
У 23 пациентов, получавших еженедельные дозы от 1500 до 3500 мг, воздействие гефитиниба не увеличивалось с увеличением дозы. Тяжесть побочных реакций была в основном легкой или умеренной и соответствовала известному профилю безопасности гефитиниба.
При подозрении на передозировку следует прекратить прием гефитиниба, назначить поддерживающую терапию и наблюдать за пациентом до клинической стабилизации.
Специфического лечения передозировки гефитиниба не существует.
X. Лекарственные формы и дозировки
Таблетки по 250 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые коричневой пленочной оболочкой, с надписью "IRESSA 250" на одной стороне и без надписи на другой.
xi. срок годности
24 месяца.
XII. Условия хранения
Храните гефитиниб при контролируемой комнатной температуре 20°C-25°C (68°F-77°F).
