Футибатиниб - это низкомолекулярный ингибитор рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) второго поколения, разработанный компанией Taiho Pharmaceutical (Япония), целью исследований и разработок которого является лечение пациентов с холангиокарциномой и слияниями/перестройками гена FGFR2.
Показания к применению футибатиниба
<ссылка>Футбатиниб показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной, неоперабельной, местнораспространенной или метастатической внутрипеченочной холангиокарциномой, в которой происходят слияния генов рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) или другие перестройки.
Способ применения и дозы футибатиниба
1. Отбор пациентов
Отбор пациентов для лечения неоперабельной, местнораспространенной или метастатической внутрипеченочной холангиокарциномы препаратом футибатиниб проводится на основании наличия слияний или перестроек гена FGFR2. В настоящее время не существует одобренных FDA тестов для выявления слияния генов FGFR2 или других перестроек у пациентов с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической внутрипеченочной холангиокарциномой для отбора пациентов для лечения футибатинибом.
2. Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая доза футибатиниба составляет 20 мг (пять таблеток по 4 мг или одна таблетка по 16 мг плюс одна таблетка по 4 мг) перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
3. Способ применения
Футбатиниб можно принимать как с пищей, так и без нее, примерно в одно и то же время каждый день.
Принимайте таблетки целиком; не раздавливайте, не разжевывайте, не разламывайте и не растворяйте таблетки.
4. Лечение пропущенной дозы или рвоты
Если пациент пропустил прием футбатиниба более чем на 12 часов или у него возникла рвота, возобновите прием в следующее назначенное время.
5. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций
(1). Первое снижение дозы: Уменьшите дозу до 16 мг (четыре таблетки по 4 мг или одна таблетка по 16 мг) перорально один раз в день.
(2). Второе снижение дозы: Уменьшите дозу до 12 мг (три таблетки по 4 мг) перорально один раз в день.
(3). Полностью прекратите прием футбатиниба, если вы не в состоянии переносить 12 мг перорально один раз в день.
6. Рекомендуемая коррекция дозы при специфических побочных реакциях на футбатиниб
(1). Отслойка пигментного эпителия сетчатки (РПЭ)
Продолжайте принимать текущую дозу футибатиниба и регулярно проводите офтальмологические обследования. Если в течение 14 дней состояние разрешится, продолжайте принимать текущую дозу футибатиниба. Если в течение 14 дней состояние не улучшится, прекратите прием футбатиниба до устранения симптомов; затем возобновите прием футбатиниба в предыдущей или более низкой дозе.
(2). Гиперфосфатемия
Содержание фосфатов в сыворотке крови ≥5,5 - ≤7 мг/дл: Продолжайте принимать футибатиниб в текущей дозе и начните терапию, снижающую уровень фосфатов, еженедельно контролируйте содержание фосфатов в сыворотке крови.
Уровень фосфатов в сыворотке крови >7 - ≤10 мг/дл: начните или скорректируйте терапию, снижающую уровень фосфатов. Еженедельно контролируйте уровень фосфатов в сыворотке крови и снижайте дозу футибатиниба до следующей более низкой дозы. Если уровень фосфатов в сыворотке крови снизится до ≤7 мг/дл в течение 2 недель после снижения дозы, продолжайте прием этой уменьшенной дозы. Если уровень фосфатов в сыворотке крови не снизится до ≤7 мг/дл в течение 2 недель, дополнительно уменьшите дозу футбатиниба до следующей, более низкой дозы.
Если уровень фосфата в сыворотке крови по-прежнему не снижается до ≤7 мг/дл в течение 2 недель после второго снижения дозы, прекратите прием футибатиниба до тех пор, пока уровень фосфата в сыворотке крови не станет ≤7 мг/дл, затем возобновите прием в дозе, принятой до прекращения приема.
Содержание фосфатов в сыворотке крови >10 мг/дл: Начните или скорректируйте терапию, снижающую содержание фосфатов, и еженедельно контролируйте содержание фосфатов в сыворотке крови, одновременно прерывая прием футибатиниба до тех пор, пока содержание фосфатов не станет ≤7 мг/дл, затем возобновите прием футибатиниба в следующей более низкой дозе. Если уровень фосфата в сыворотке крови не снизится до ≤7 мг/дл в течение 2 недель после двух перерывов в приеме и снижения дозы, следует навсегда прекратить прием футбатиниба.
(3). Другие побочные реакции
3-я степень: Прекратить прием футибатиниба до тех пор, пока токсичность не снизится до 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить прием футибатиниба. При гематологической токсичности, которая проходит в течение 1 недели, прием возобновляют в той же дозе, что и до перерыва; при других побочных реакциях прием возобновляют в следующей, более низкой дозе.
4-я степень: Окончательно прекратить прием футбатиниба.
7. Лекарственные формы и дозировки
Таблетки:
4 мг: Круглая таблетка, покрытая белой пленкой, с надписью "4MG" на одной стороне и "FBN" на другой.
16 мг: Круглая таблетка, покрытая белой пленкой, с надписью "16 мг" на одной стороне и "FBN" на другой.
Противопоказания к приему футибатиниба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме футбатиниба
1. Токсичность для глаз
(1). Отслойка пигментного эпителия сетчатки (RPED)
Футбатиниб может вызывать RPED, который может вызывать такие симптомы, как ухудшение зрения.
Проводите комплексное офтальмологическое обследование, включая ОКТ желтого пятна, перед началом лечения, каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 3 месяца после этого. Пациентам, у которых развиваются визуальные симптомы, следует немедленно обратиться к офтальмологу и проходить обследование каждые 3 недели до исчезновения симптомов или прекращения приема футибатиниба в соответствии с рекомендуемым перерывом или снижением дозы.
(2). Сухость глаз/кератоконъюнктивит
Среди 318 пациентов, получавших футибатиниб в ходе клинических исследований, у 15% наблюдалась сухость глаз. Используйте смазочные материалы для глаз по мере необходимости для пациентов.
2. Гиперфосфатемия и кальциноз мягких тканей
Футибатиниб может вызывать гиперфосфатемию, приводящую к кальцификации мягких тканей, кальцинозу, неуремической кальцифилаксии и кальцинозу сосудов. Повышение уровня фосфатов является фармакодинамическим эффектом футибатиниба.
Следите за развитием гиперфосфатемии на протяжении всего лечения. Если уровень фосфатов в сыворотке крови составляет ≥5,5 мг/дл, начните диету с низким содержанием фосфатов и терапию, снижающую уровень фосфатов. При уровне фосфатов в сыворотке крови >7 мг/дл, в зависимости от продолжительности и тяжести гиперфосфатемии, следует начать или усилить терапию, снижающую уровень фосфатов, а также уменьшить дозу, прервать или навсегда прекратить прием футибатиниба.
3. Токсичность для эмбриона и плода
Судя по результатам исследований на животных и механизму его действия, футбатиниб может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам. Пероральное применение футибатиниба беременным крысам во время органогенеза приводило к порокам развития плода, задержке роста плода и эмбрионально-фетальной гибели при воздействии на мать, которое было ниже, чем у человека, в клинической дозе 20 мг, исходя из площади под кривой (AUC).
Проинформируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода. Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения футибатинибом и в течение 1 недели после лечения. Посоветуйте мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного потенциала, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения футибатинибом и в течение 1 недели после лечения.
Побочные реакции при применении футибатиниба
1. Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями являются: токсичность для ногтей, боль в опорно-двигательном аппарате, запор, диарея, усталость, сухость во рту, алопеция, стоматит, боль в животе, сухость кожи, артралгия, дисгевзия, сухость глаз, тошнота, снижение аппетита, инфекции мочевыводящих путей, ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии., и рвота.
2. Наиболее распространенными лабораторными отклонениями (≥20%) являются: повышение уровня фосфатов, креатинина, гемоглобина, глюкозы, кальция, натрия, фосфатов, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, лимфоцитов, аспартатаминотрансферазы, тромбоцитов, активированного частичного тромбопластинового времени, лейкоцитов, уровень альбумина снизился, нейтрофилов - уменьшился, креатинкиназы - увеличился, билирубина - увеличился, глюкозы - снизился, международного нормализованного отношения протромбина - увеличилось, и уровень калия снизился.
Лекарственное взаимодействие футбатиниба
1. Влияние других лекарственных средств на футбатиниб
(1). Двойные ингибиторы P-gp и сильного CYP3A
Избегайте одновременного применения футибатиниба с P-gp и сильными двойными ингибиторами CYP3A.
Одновременное применение футибатиниба с P-gp и сильными двойными ингибиторами CYP3A может увеличить воздействие футибатиниба, потенциально увеличивая частоту и тяжесть побочных реакций.
(2). Двойные индукторы P-gp и сильного CYP3A
Следует избегать одновременного применения футибатиниба с P-gp и сильными двойными индукторами CYP3A.
Одновременное применение футибатиниба с P-gp и сильными двойными индукторами CYP3A может привести к снижению экспозиции футибатиниба, что потенциально может привести к снижению его эффективности.
2. Влияние Футибатиниба на другие лекарственные препараты
При одновременном применении препаратов, чувствительных к P-gp или BCRP-субстратам, рекомендуется проводить более частый мониторинг связанных с ними побочных реакций и снижать дозировку этих препаратов в соответствии с инструкцией по применению, поскольку футибатиниб может усиливать воздействие препаратов, содержащих P-gp или BCRP-субстрат.
Применение футбатиниба в особых группах населения
1. Беременность
Согласно результатам исследований на животных и механизму действия препарата, применение футбатиниба у беременных женщин может привести к повреждению плода или прерыванию беременности. Нет доступных данных о применении футбатиниба у беременных женщин.
2. Период лактации
Нет данных о том, присутствует ли футибатиниб или его метаболиты в грудном молоке, воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. В связи с возможным развитием серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, при приеме футибатиниба женщинам рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Футбатиниб может нанести вред плоду при введении беременным женщинам. Проверяйте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом перед началом лечения футибатинибом.
Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения футибатинибом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Посоветуйте мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного потенциала, или беременным партнершам использовать эффективные средства контрацепции во время лечения футибатинибом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения футибатиниба у педиатрических пациентов не установлены.
5. Гериатрическое использование
Основываясь на имеющихся данных, не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности применения футибатиниба между пациентами в возрасте 65 лет и взрослыми пациентами старше и моложе.
6. Нарушение функции печени
Данные о применении футибатиниба у пациентов с уровнем общего билирубина >1,5×ВГН ограничены, и из клинических исследований были исключены пациенты с холангиокарциномой и уровнем общего билирубина >3×ВГН. Пациенты с циррозом печени и уровнем общего билирубина от 1,5 до 3 раз выше локтевой кости могут иметь более высокий риск развития побочных реакций по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени из-за более высокой экспозиции несвязанного футибатиниба.
Механизм действия футбатиниба
Футибатиниб является низкомолекулярным ингибитором киназ FGFR1, 2, 3 и 4 со значениями IC50 менее 4 нМ. Футибатиниб ковалентно связывается с FGFR. Конститутивная передача сигналов FGFR может поддерживать пролиферацию и выживание злокачественных клеток. Футибатиниб ингибирует фосфорилирование FGFR и последующую передачу сигналов и снижает жизнеспособность клеток в линиях раковых клеток, содержащих изменения FGFR, включая слияния/перегруппировки FGFR, амплификации и мутации. Футибатиниб демонстрирует противоопухолевую активность на мышиных и крысиных моделях ксенотрансплантатов опухолей человека, содержащих активирующие изменения гена FGFR.
Фармакокинетика футибатиниба
1. Всасывание
Среднее время достижения максимальной концентрации футибатиниба в плазме крови (Tmax) составляет 2 часа (диапазон от 1,2 до 22,8 часов).
Влияние приема пищи: У здоровых людей одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий (от 900 до 1000 калорий, примерно 50% от общего количества калорий приходится на жир) снижал AUC футбатиниба на 11% и Cmax на 42%.
2. Распределение
Среднее геометрическое значение (CV%) кажущегося объема распределения (Vc/F) составляет 66 л (18%). In vitro футбатиниб на 95% связывается с белками плазмы крови человека в концентрациях от 0,2 до 5 мкмоль/л, главным образом с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином.
3. Устранение
Средний период полувыведения (T½) футибатиниба составляет 2,9 часа (27%), а среднее геометрическое значение (CV%) кажущегося клиренса (CL/F) составляет 20 л/ч (23%).
4. Обмен веществ
In vitro футбатиниб метаболизируется преимущественно под действием CYP3A, при незначительном участии CYP2C9 и CYP2D6. У здоровых людей неизмененный футбатиниб является основным лекарственным веществом в плазме крови (59% радиоактивности).
5. Выделение
После однократного приема внутрь 20 мг меченого радиоактивностью футбатиниба примерно 91% от общей восстановленной радиоактивности было обнаружено в кале и 9% - в моче, при этом в моче или кале не было обнаружено значительного количества неизмененного футбатиниба.
Фармакокинетика футбатиниба в отдельных популяциях
1. Не наблюдалось клинически значимых различий в системном воздействии футибатиниба в зависимости от возраста (18-82 года), пола, расы (белые, азиаты, афроамериканцы), массы тела (36-152 кг) или почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина [CLcr] оценивался по шкале Кокрофта-Голта 30-).
2. Фармакокинетика футбатиниба не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе (клиренс креатинина<15>1,5×ВГН при любом повышении АСТ) без цирроза печени.
3. Пациенты с нарушением функции печени
Не наблюдалось клинически значимых различий в системной экспозиции футибатиниба у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин ≤ верхней границы нормы [ВГН] и аспартатаминотрансфераза [АСТ] > ВГН или общий билирубин >1-1,5×ВГН при любом уровне АСТ или А по Чайлд-Пью) или у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. при тяжелой печеночной недостаточности (от B до C по шкале Чайлд-Пью) с общим билирубином<1,5×вгн.>
У пациентов с циррозом печени и уровнем общего билирубина >1,0-1,5×ВГН средние значения AUC и Cmax несвязанного футибатиниба увеличивались в 1,7 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с циррозом печени и уровнем общего билирубина >1,5×ВГН средние значения AUC и Cmax несвязанного футибатиниба увеличивались в 3,2 раза и 2,4 раза соответственно по сравнению со здоровыми пациентами.
Поставка и хранение футибатиниба
1. Поставка
Таблетки Футибатиниба представляют собой круглые таблетки, покрытые белой пленкой. На таблетке по 4 мг с одной стороны нанесена надпись "4MG", а с другой - "FBN". На таблетке по 16 мг с одной стороны нанесена надпись "16 мг", а с другой - "FBN". Таблетки упакованы в блистеры и поставляются в защищенной от детей упаковке DosePak® следующим образом:
(1). суточная доза 20 мг: В каждой упаковке содержится 1 блистер с запасом на 7 дней (35 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг футбатиниба).
(2). суточная доза 20 мг: Каждая упаковка содержит 1 блистерную упаковку с запасом на 7 дней (14 таблеток; 7 таблеток по 4 мг и 7 таблеток по 16 мг).
(3). суточная доза 16 мг: Каждая упаковка содержит 1 блистерную упаковку с 7-дневным запасом (28 таблеток; каждая содержит 4 мг футибатиниба).
(4). суточная доза 16 мг: Каждая упаковка содержит 1 блистерную упаковку с 7-дневным запасом (7 таблеток; каждая содержит 16 мг футибатиниба).
(5). суточная доза 12 мг: Каждая упаковка содержит 1 блистерную упаковку с 7-дневным запасом (21 таблетка; каждая содержит 4 мг футибатиниба).
2. Хранение
Храните таблетки футбатиниба при комнатной температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F); допускаются перепады температуры от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F).
Информация для консультирования пациентов
1. Проинформируйте пациентов о том, что футибатиниб может вызывать заболевания ногтей.
2. Проинструктируйте пациентов не раздавливать, не разжевывать, не разламывать и не растворять таблетки.
3. Проинструктируйте пациентов о том, что при пропуске приема более чем на 12 часов или при появлении рвоты после приема дозы возобновите прием в следующее запланированное время; не принимайте дополнительные дозы, чтобы восполнить пропущенную дозу.
