Деукравацитиниб, производимый компанией Bristol-Myers Squibb, клинически показан для лечения взрослых пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени тяжести в качестве альтернативы системной терапии или фототерапии, а также показан для лечения активного псориатического артрита у взрослых. Существуют определенные ограничения на его применение; одновременное применение с другими сильнодействующими иммунодепрессантами не рекомендуется во избежание потенциальных рисков, связанных с приемом лекарств. Благодаря своему точному направленному действию, он обеспечивает удобный и эффективный способ лечения пациентов с этими заболеваниями.
Показания к применению дейкравацитиниба
1. Бляшечный псориаз
Дейкравацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени тяжести, которые являются кандидатами на системную терапию или фототерапию.
Ограничение применения: Одновременное применение дейкравацитиниба с другими сильнодействующими иммунодепрессантами не рекомендуется.
2. Псориатический артрит
Дейкравацитиниб показан для лечения активного псориатического артрита у взрослых.
Способ применения и дозы дейкравацитиниба
1. Оценка состояния пациента перед началом лечения и вакцинация
Перед началом лечения деукравацитинибом пациенты должны пройти обследование на наличие активной или латентной туберкулезной инфекции. Деукравацитиниб противопоказан пациентам с активным туберкулезом; пациенты с латентным туберкулезом должны пройти противотуберкулезную терапию до начала лечения.
Сделайте все соответствующие возрасту прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.
2. Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая доза составляет 6 мг один раз в день, принимаемая внутрь с пищей или без нее. Не измельчайте, не расщепляйте и не разжевывайте таблетку.
3. Дозировка у пациентов с нарушением функции печени
Не рекомендуется применять препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Пациентам с легкой (по шкале Чайлд-Пью А) или умеренной (по шкале Чайлд-Пью Б) печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Побочные реакции, связанные с приемом дейкравацитиниба
К наиболее распространенным побочным реакциям (частота встречаемости ≥1%) относятся:
Инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, простой герпес, язвы полости рта, фолликулит и угревая сыпь.
Противопоказания к применению девкравацитиниба
Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к девкравацитинибу или любому из его вспомогательных веществ.
Предупреждения и меры предосторожности при применении девкравацитиниба
1. Повышенная чувствительность
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, при применении девкравацитиниба. При возникновении клинически значимой реакции гиперчувствительности назначьте соответствующее лечение и прекратите прием дейкравацитиниба.
2. Инфекции
Девкравацитиниб может повышать риск инфицирования. Сообщалось о серьезных инфекциях, наиболее распространенными из которых были пневмония и COVID-19.
Избегайте применения у пациентов с активными или серьезными инфекциями.
Прежде чем начинать лечение пациентов с хроническими/рецидивирующими инфекциями, перенесшими туберкулез в анамнезе, серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе или сопутствующими состояниями, предрасполагающими к инфицированию, рассмотрите риски и преимущества.
Внимательно следите за признаками и симптомами инфекции во время и после лечения; при появлении новой инфекции незамедлительно проведите диагностику, начните противоинфекционное лечение и внимательно следите за состоянием пациента.
Пациентам с серьезными инфекциями следует прервать лечение до тех пор, пока инфекция не будет взята под контроль или устранена.
Вирусная реактивация
В ходе клинических исследований наблюдалась реактивация вируса герпеса (опоясывающий лишай, простой герпес).
Влияние этого препарата на реактивацию гепатита В/С неизвестно. Пациенты с положительным результатом скрининга на гепатит В/С, хроническим гепатитом В или нелеченным гепатитом С были исключены из клинических испытаний или находились под тщательным наблюдением.
До и во время лечения в соответствии с клиническими рекомендациями следует проводить скрининг и мониторинг на вирусный гепатит; при появлении признаков реактивации проконсультируйтесь с гепатологом.
Не рекомендуется применять препарат пациентам с активным гепатитом В или С.
3. Туберкулез
Перед началом лечения необходимо провести скрининг на активный/латентный туберкулез; активный туберкулез является противопоказанием, в то время как латентный туберкулез следует лечить в первую очередь.
Профилактическое противотуберкулезное лечение может быть рекомендовано пациентам с туберкулезом в анамнезе, которые не получали адекватного лечения.
Наблюдайте за пациентами на предмет выявления признаков и симптомов активного туберкулеза во время лечения.
4. Злокачественные новообразования (включая лимфому)
В ходе клинических исследований наблюдались злокачественные новообразования, включая лимфому.
Перед началом или продолжением лечения девкравацитинибом следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска, особенно у пациентов с уже существующими злокачественными новообразованиями (кроме успешно излеченного немеланомного рака кожи) или у тех, у кого во время лечения развиваются новые злокачественные новообразования.
5. Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)
Сообщалось о случаях рабдомиолиза, приводящих к прекращению лечения дейкравацитинибом.
Лечение дейкравацитинибом связано с увеличением частоты бессимптомного повышения КФК и рабдомиолиза по сравнению с плацебо.
При значительном повышении КФК или подтверждении или подозрении на миопатию прекратите лечение.
Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают необъяснимую мышечную боль, болезненность или слабость, особенно в сочетании с недомоганием или повышением температуры.
6. Лабораторные отклонения
Повышение уровня триглицеридов: Девкравацитиниб может вызывать повышение уровня триглицеридов; регулярно контролируйте уровень триглицеридов и проводите лечение в соответствии с рекомендациями по гиперлипидемии.
Повышение уровня печеночных ферментов: Возможно повышение уровня печеночных ферментов; контролируйте функцию печени на начальном этапе и во время лечения; при подозрении на медикаментозное повреждение печени прервите лечение до тех пор, пока диагноз не будет исключен.
7. Иммунизация
Сделайте все соответствующие возрасту прививки (включая профилактические вакцины против опоясывающего герпеса) перед началом лечения в соответствии с действующими рекомендациями.
Избегайте использования живых вакцин во время лечения. Иммунный ответ на живые или инактивированные вакцины не установлен.
8. Потенциальные риски, связанные с ингибированием JAK
В настоящее время неизвестно, связано ли ингибирование TYK2 с известными или потенциальными побочными реакциями ингибиторов JAK.
В крупном постмаркетинговом рандомизированном исследовании безопасности ингибиторов JAK при ревматоидном артрите у пациентов в возрасте ≥50 лет, имеющих по крайней мере один сердечно-сосудистый фактор риска, по сравнению с ингибиторами ФНО группа ингибиторов JAK имела более высокую частоту смертности от всех причин (включая внезапную сердечную смерть), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий., тромботические явления и злокачественные новообразования (за исключением немеланомного рака кожи).
Дейкравацитиниб не одобрен для лечения ревматоидного артрита.
Применение дейкравацитиниба в особых группах населения
1. Беременность
Ограниченные данные о случаях применения девкравацитиниба во время беременности недостаточны для оценки риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода.
В исследованиях репродуктивной токсичности на животных пероральное применение дейкравацитиниба крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, в 72 раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека (6 мг), не оказало неблагоприятного воздействия на эмбрио-фетальное развитие.
2. Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли девкравацитиниб с грудным молоком у женщин, а также о его влиянии на грудное вскармливание и выработку молока. Исследования на животных показали, что девкравацитиниб выделяется с молоком у крыс. Присутствие препарата в молоке животных позволяет предположить, что он может также присутствовать в грудном молоке человека.
Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья матери, а также клиническую потребность матери в применении девкравацитиниба и любые потенциальные побочные эффекты препарата или сопутствующего заболевания матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
3. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения дейкравацитиниба у детей не установлены.
4. Использование в пожилом возрасте
Бляшечный псориаз: В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени тяжести из 1519 пациентов 152 (10%) были старше 65 лет и 21 (1,4%) - старше75 лет. В течение периода наблюдения от 0 до 16 недель, по сравнению с более молодыми пациентами, у пациентов старше65 лет (включая пациентов старше75 лет) наблюдалась более высокая общая частота серьезных побочных реакций, серьезных инфекций и отмены препарата из-за побочных реакций. Не было отмечено существенных различий в эффективности между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами.
Псориатический артрит: В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с активным псориатическим артритом из 1312 пациентов, получавших препарат, 171 (13%) были старше 65 лет и 22 (1,7%) - старше75 лет. Не наблюдалось общих различий в безопасности, эффективности или воздействии препарата между пациентами старше65 лет и более молодыми пациентами.
5. Нарушение функции почек
Пациентам с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на диализе, коррекция дозы не требуется.
6. Нарушение функции печени
Пациентам с легкой (по шкале Чайлд-Пью А) или умеренной (по шкале Чайлд-Пью Б) печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Взаимодействие дейкравацитиниба с другими лекарственными средствами
Не установлено.
Передозировка девкравацитиниба
В настоящее время нет данных о передозировке девкравацитиниба у людей.
Фармакокинетика дейкравацитиниба
После перорального приема здоровыми людьми в диапазоне доз от 3 до 36 мг (в 0,5-6 раз превышающих утвержденную рекомендуемую дозу) максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе. После приема один раз в день здоровыми людьми коэффициент накопления составил<1,4.>
В стабильном режиме по 6 мг один раз в день:
Пациенты с бляшечным псориазом: Cmax дейкравацитиниба составляла 45 нг/мл, auc₀₋₂₄ составляла 473 нг*ч/мл;
У пациентов с псориатическим артритом: Cmax составила 53 нг/мл, auc₀₋₂₄ - 598 нг*ч/мл.
Активный метаболит BMT-153261 в стабильном состоянии:
Пациенты с бляшечным псориазом: Cmax 5 нг/мл, auc ≈₋≈ 95 нг·ч/мл;
Пациенты с псориатическим артритом: Cmax 19 нг/мл, auc ≈₋≈ 209 нг*ч/мл.
Поглощение
Абсолютная биодоступность дейкравацитиниба при приеме внутрь у здоровых людей составляет 99%, а среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет от 2 до 3 часов.
Пищевой эффект
После приема пищи с высоким содержанием жиров и калорий (общая калорийность 951 ккал, приблизительно 52% жира, 33% углеводов, 15% белка) не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике дейкравацитиниба:
Cmax дейкравацитиниба снизилась примерно на 24%, AUC - примерно на 11%, а Tmax была увеличена на 1 час;
Cmax метаболита BMT-153261 снизилась примерно на 23%, AUC - примерно на 10%, а Tmax была увеличена на 2 часа.
Распределение
Кажущийся объем распределения дейкравацитиниба в равновесном состоянии составляет 140 л. Связывание с белками плазмы составляет от 82% до 90%, а отношение концентрации в крови к концентрации в плазме составляет 1,26.
Устранение
Конечный период полувыведения дейкравацитиниба составляет 10 часов. Почечный клиренс составляет от 27 до 54 мл/мин.
Метаболизм
Девкравацитиниб метаболизируется преимущественно под действием CYP1A2 с образованием основного активного метаболита BMT-153261. Он также метаболизируется CYP2B6, CYP2D6, карбоксилэстеразой (CES) 2 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT) 1A9.
BMT-153261 обладает активностью, аналогичной активности исходного лекарственного средства, но его циркулирующее воздействие составляет примерно 20% от общего системного воздействия веществ, связанных с наркотиками.
Выведение
После однократного приема радиоактивно меченого дейкравацитиниба:
Исходный препарат: примерно 13% выводится с мочой и примерно 26% - с калом.
Метаболит BMT-153261: примерно 6% обнаруживается в моче и примерно 12% - в кале.
