Ценобамат - это новый противоэпилептический препарат, который обладает как потенциалзависимым ингибированием натриевых каналов, так и функциями аллостерической модуляции рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа А (ГАМК-А). Благодаря двойной регуляции ионов натрия он не только эффективно блокирует аномальное, высокочастотное, повторяющееся возбуждение нейронов, предотвращая эпилептические припадки, но и усиливает ГАМК-опосредованную ингибирующую нейротрансмиссию, эффективно снижая судорожный порог и играя важную роль в профилактике эпилепсии.
Показания к применению ценобамата
Используется для лечения частичных приступов у взрослых.
Изображение взято из открытых источников (например, с официального сайта FDA, официального сайта производителя innovator и т.д.) только для справки.
Способ применения и дозы ценобамата
1. Начальная доза
Принимайте внутрь по 12,5 мг один раз в день в течение 1-2 недель.
Титрование должно проводиться в строгом соответствии с рекомендованным производителем графиком титрования дозы.
Быстрое титрование может привести к серьезным побочным реакциям.
2. Поддерживающая доза
Рекомендуемая начальная терапевтическая доза составляет 200 мг внутрь один раз в день в качестве предпочтительной поддерживающей дозы.
3. Меры предосторожности при применении
(1) Способ применения:
Пероральный прием один раз в день, независимо от приема пищи. Принимайте таблетки целиком, запивая водой; не раздавливайте и не разжевывайте.
(2) Наблюдение за пациентом:
За пациентами следует внимательно наблюдать на предмет изменений в поведении, особенно внимательно следить за появлением или обострением суицидальных наклонностей или депрессии.
(3) Особые требования:
Обязательно медленное титрование дозы; самостоятельная корректировка режима дозирования запрещена.
4. Схема подбора дозы
(1) Начальная фаза:
1-2 недели: Принимайте внутрь по 12,5 мг один раз в день.
3-4 недели: Принимайте внутрь по 25 мг один раз в день.
(2) Пошаговая настройка:
5-6 недели: Принимайте внутрь по 50 мг один раз в день.
7-8 недели: Принимайте внутрь по 100 мг один раз в день. 9-10-я недели: Принимайте внутрь по 150 мг один раз в день. <
Поддерживающая доза:
Начиная с 11-й недели: Принимайте внутрь по 200 мг один раз в день
Максимальная доза: Не должна превышать 400 мг в день
(4) Принципы коррекции дозы
В зависимости от клинической реакции и индивидуальной переносимости препарата пациентом суточная доза может быть постепенно увеличена с первоначальных 50 мг до соответствующей дозы (увеличение на 50 мг/сут каждые 2 недели).
Однако всегда применяйте препарат в рекомендуемых дозировках; чрезмерное дозирование вредно и может вызвать серьезные побочные реакции.
5. Меры предосторожности при прекращении приема препарата
Дозу следует снижать постепенно, по крайней мере, в течение 2 недель.
Вопрос о резком прекращении приема рассматривается только в случае возникновения опасений по поводу безопасности.
6. Корректировка дозы для особых групп населения
(1) Пациенты с нарушением функции печени
Частичные судороги (пероральный прием): При легкой или умеренной печеночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью А или В) рекомендуемая максимальная доза составляет 200 мг один раз в день. Применение не рекомендуется при тяжелой печеночной недостаточности.
(2) Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до<90>
(3) Пациенты пожилого возраста
Рекомендуется тщательно подбирать дозу (как правило, начиная с нижней границы диапазона доз).
Рекомендуемая статья: Дозировка и применение ценобамата
Противопоказания к приему ценобамата
1. Пациенты с известной гиперчувствительностью к ценобамату или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
2. Пациенты с семейным синдромом короткого интервала QT.
Предупреждения и меры предосторожности в отношении ценобаматов
1. Реакции гиперчувствительности
Реакции полиорганной гиперчувствительности
Сообщалось о реакциях полиорганной гиперчувствительности (также известных как лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами, DRESS), которые могут приводить к летальному исходу или угрожать жизни. Клинические проявления варьируют, но обычно включают лихорадку, сыпь, лимфаденопатию и/или отек лица, сопровождающиеся поражением других систем органов (например, эозинофилией, гепатитом, нефритом, гематологическими нарушениями, миокардитом, миозитом).
Лечение следует начинать с низкой дозы и постепенно повышать ее каждые 2 недели в соответствии с рекомендациями.
При появлении признаков полиорганной реакции гиперчувствительности пациенты должны быть немедленно обследованы. Если альтернативная этиология не может быть определена, прием ценобамата следует навсегда прекратить.
2. Сокращение интервала QT
Сообщалось об уменьшении интервала QT.
Семейный синдром короткого интервала QT связан с повышенным риском внезапной смерти и желудочковых аритмий (в частности, фибрилляции желудочков), особенно когда скорректированный интервал QT (QTc) составляет<300>
Ценобамат противопоказан пациентам с семейным синдромом короткого интервала QT.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, сокращающими интервал QT.
3. Суицидальные мысли и поведение
Противоэпилептические препараты могут повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Риск (0,43%), наблюдаемый у пациентов, получавших противоэпилептические препараты, был примерно в два раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо (0,24%). Риск был отмечен уже через неделю после начала лечения и сохранялся в течение 24 недель. Риск был выше у пациентов с эпилепсией по сравнению с пациентами с другими заболеваниями.
Внимательно следите за изменениями в поведении пациентов и будьте бдительны в отношении появления или обострения суицидальных наклонностей или депрессии.
Следует учитывать риск нелеченного заболевания (которое само по себе связано с заболеваемостью и риском самоубийства).
4. Неврологические эффекты
Может вызывать различные побочные реакции: Головокружение, нарушения походки/координации (например, вертиго, нистагм, дисметрия, атаксия), когнитивная дисфункция, сонливость, повышенная утомляемость. <
иентам следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами во время лечения.
Особенно в сочетании с седативными препаратами, следует усилить мониторинг угнетения ЦНС, чтобы предотвратить дополнительные побочные реакции.
5. Офтальмологические эффекты
Сообщалось о таких побочных реакциях, как диплопия, нечеткость зрения, нарушения зрения.
Меры предосторожности при прекращении приема препарата
Резкая отмена препарата может значительно увеличить частоту приступов или вызвать эпилептический статус.
Как правило, дозу следует снижать в течение как минимум 2 недель.
Вопрос о немедленном прекращении приема препарата может быть рассмотрен только в случае серьезных побочных реакций.
6. Возможность злоупотребления и зависимость
Ценобамат входит в список V контролируемых веществ. Зарегистрированные случаи указывают на потенциальное развитие эйфории, спутанности сознания и седативного эффекта, которые могут привести к физической зависимости и синдрому отмены (проявляющемуся бессонницей, снижением аппетита, подавленным настроением, тремором и амнезией). Рекомендуется постепенное снижение дозы.
Использование ценобаматов в определенных группах населения
1. Беременность
Адекватных данных на людях нет; в исследованиях на животных при применении клинически значимых доз наблюдалась токсичность для развития, которая проявлялась, в частности, в увеличении эмбрионально-фетальной смертности, снижении массы тела плода и потомства, а также в нарушении нервно-поведенческих и репродуктивных функций у потомства.
2. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Женщинам с репродуктивным потенциалом, принимающим оральные контрацептивы, следует добавить негормональную контрацепцию или перейти на нее.
3. Период лактации
Неизвестно, выделяется ли ценобамат с грудным молоком у женщин; его влияние на выработку молока у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, также неизвестно.
Следует учитывать преимущества грудного вскармливания наряду с важностью Ценобамата для матери, а также любые потенциальные побочные эффекты препарата или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения ценобамата у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Недостаточно клинических исследований, чтобы определить, отличается ли эффективность препарата у пациентов пожилого и молодого возраста. Следует учитывать более высокую частоту снижения функции печени, почек и/или сердца, а также сопутствующие заболевания и применение других лекарственных препаратов у пожилых пациентов.
6. Нарушение функции печени
Системное воздействие ценобамата увеличивается у пациентов с нарушением функции печени.
Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести (по классификации Чайлд-Пью А или В). Рекомендуемая максимальная доза составляет 200 мг один раз в сутки; при необходимости может быть рассмотрено дальнейшее снижение дозы.
Исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились, и их применение не рекомендуется.
7. Нарушение функции почек
Системное воздействие ценобамата повышается у пациентов с нарушением функции почек.
Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до<90>
Влияние гемодиализа на фармакокинетику ценобамата не изучалось; его применение у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не рекомендуется.
Общие побочные реакции на ценобамат
Побочные реакции, возникающие с частотой ≥10%, включают сонливость, головокружение, повышенную утомляемость, диплопию, головную боль.
Рекомендуемая статья: Побочные реакции на ценобамат
Фармакокинетика ценобамата
1. Всасывание
(1) Биодоступность
После однократного приема внутрь в дозе 5-750 мг площадь под кривой зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC) увеличивалась более чем пропорционально дозе, в то время как максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) увеличивалась пропорционально дозе.
Стабильные концентрации в плазме крови достигаются примерно через 2 недели ежедневного приема препарата.
Всасывание при приеме внутрь составляет ≥88%.
Среднее время достижения максимальной концентрации составляет 1-4 часа.
(2) Пищевые эффекты
Пища с высоким содержанием жира не влияет на его фармакокинетические свойства.
2. Распределение
Связывание с белками плазмы: 60% (преимущественно с альбумином).
3. Метаболизм
В основном метаболизируется путем глюкуронидации, опосредованной UGT2B7, и вторично - через UGT2B4.
Частично метаболизируется изоферментами CYP 2E1, 2A6 и 2B6, с незначительным метаболизмом CYP2C19 и CYP3A4/5.
4. Пути выведения
Приблизительно 93% радиоактивной дозы выводится с мочой (87,8%) и калом (5,2%), при этом более 50% выводится в течение 72 часов.
Период полувыведения: 50-60 часов.
Взаимодействие ценобамата с другими лекарственными средствами
Ценобамат метаболизируется путем глюкуронидации через UGT2B7 и, в меньшей степени, через UGT2B4. Он также метаболизируется изоферментами CYP 2E1, 2A6 и 2B6 и, в незначительной степени, CYP2C19 и CYP3A4/5.
In vitro ценобамат ингибирует изоферменты CYP 2B6, 2C19 и 3A, но не ингибирует CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2D6. Он индуцирует CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4, но не индуцирует CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.
Ценобамат не является субстратом P-гликопротеина-переносчика оттока (P-gp). Он также не является субстратом белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), переносчика множественных лекарственных средств и токсинов (MATE) 1 или MATE2/K, переносчика органических ионов (OAT) 1 и OAT3 или переносчика органических катионов (OCT) 2. Он не ингибирует P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, полипептиды, транспортирующие органические анионы (OATP) 1B1 и OATP1B3, или насос для экспорта желчных солей (BSEP).
1. Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми микросомальными ферментами печени
(1) Субстраты CYP2B6 и CYP3A
Может снижать концентрацию в плазме крови и эффективность субстратных препаратов. При необходимости рассмотрите возможность увеличения дозы субстратного препарата.
(2) Субстраты CYP2C19
Может повышать концентрацию субстратных препаратов в плазме крови, тем самым повышая риск развития побочных реакций. При появлении побочных реакций рассмотрите возможность снижения дозы субстратного препарата, если это клинически целесообразно.
2. Препараты, сокращающие интервал QT
Возможно дополнительное влияние на интервал QT; соблюдайте осторожность при одновременном применении.
3. Специфические лекарственные препараты
(1) Алкоголь
Может повышать риск сонливости и седативного эффекта. Клинически значимых фармакокинетических эффектов не наблюдалось.
(2) Бупропион
Максимальная концентрация бупропиона и AUC снижаются на 23% и 39% соответственно. При необходимости увеличивайте дозу бупропиона.
(3) Карбамазепин
Максимальная концентрация карбамазепина и AUC снижаются на 23%. При клинической необходимости дозу карбамазепина увеличивают.
(4) Клобазам
Концентрация десметилклобазама (активного метаболита клобазама) в плазме крови повышается. Рассмотрите возможность снижения дозы клобазама.
(5) Депрессанты ЦНС
Может увеличить риск развития неврологических побочных реакций, включая сонливость и седативный эффект.
(6) Лакозамид
Клинически значимых эффектов на фармакокинетику лакозамида не наблюдалось.
(7) Ламотриджин
Ожидается, что концентрация ламотриджина снизится на 21-52%. Возможно дополнительное сокращение интервала QT. Увеличивайте дозу ламотриджина, когда это клинически целесообразно; соблюдайте осторожность при одновременном применении.
(8) Леветирацетам
Клинически значимых эффектов на фармакокинетику леветирацетама не наблюдалось.
(9) Мидазолам
Максимальная концентрация мидазолама и AUC снижаются на 61% и 72% соответственно. При необходимости увеличивайте дозу мидазолама.
(10) Омепразол
Максимальная концентрация омепразола и AUC увеличиваются на 83% и 107% соответственно. При возникновении побочных реакций дозу омепразола следует снизить, если это клинически целесообразно.
(11) Оральные контрацептивы
Может снижать концентрацию и эффективность оральных контрацептивов. Используйте дополнительные или альтернативные негормональные средства контрацепции.
(12) окскарбазепин
Низкая вероятность взаимодействия.
(13) Фенобарбитал
Максимальная концентрация фенобарбитала и AUC увеличиваются на 34% и 37% соответственно. При клинической необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы фенобарбитала.
(14) Фенитоин
Максимальная концентрация фенитоина и AUC увеличиваются на 70% и 84% соответственно; экспозиция ценобамата снижается на 27-28%. Постепенно снижайте дозу фенитоина (до 50%) при титровании ценобамата.
(15) Примидон
Может вызывать дополнительные эффекты укорочения интервала QT; соблюдайте осторожность при одновременном применении.
(16) руфинамид
Может вызывать дополнительные эффекты укорочения интервала QT; соблюдайте осторожность при одновременном применении.
(17) Вальпроат
Не оказывает влияния на фармакокинетику вальпроата.
Механизм действия ценобамата
Точный механизм противосудорожного действия неизвестен, но может включать в себя: подавление натриевых токов, зависящих от напряжения, уменьшение повторяющегося возбуждения нейронов; и положительную аллостерическую модуляцию ионного канала гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Условия хранения ценобамата
Храните таблетки при температуре 25°C (допускаются колебания в диапазоне 15-30°C).
