Капматиниб - противоопухолевое средство, назначаемое для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, имеющим пропускающие мутации в экзоне 14 MET.
Показания к применению капматиниба
<ссылка>Капматиниб показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, у которых имеются пропускающие мутации в экзоне 14 MET, выявленные с помощью одобренной FDA сопутствующей диагностики (FDA присвоило этому препарату статус орфанного). указание).
Это показание одобрено на основании объективной частоты и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
Способ применения и дозы капматиниба
1. Скрининг перед лечением
Перед началом лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого необходимо подтвердить наличие пропускающей мутации в экзоне 14 MET с использованием образца опухоли или плазмы.
Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени, включая уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и концентрацию общего билирубина.
Проведите тестирование на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом.
Контролируйте уровень амилазы и липазы на начальном этапе.
2. Наблюдение за пациентом
Следите за пациентами на предмет легочных симптомов, указывающих на интерстициальное заболевание легких или пневмонит.
Контролируйте функцию печени, включая концентрацию аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и общего билирубина, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, затем ежемесячно и по клиническим показаниям. При повышении концентрации аминотрансферазы или общего билирубина требуется более частое тестирование.
Во время лечения регулярно контролируйте уровень амилазы и липазы. p> Во время лечения наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов реакций гиперчувствительности (например, лихорадки, озноба, зуда, сыпи, снижения артериального давления, тошноты, рвоты).
Другие общие меры предосторожности
Избегайте ненужного или чрезмерного воздействия солнечного света или искусственного ультрафиолетового излучения (например, солярия, UVA/UVB-терапии) во время лечения капматинибом. Порекомендуйте меры защиты (например, используйте солнцезащитный крем, носите защитную одежду).
4. Способ применения
Принимайте внутрь два раза в день, независимо от приема пищи. Глотайте таблетки целиком; не разламывайте, не крошите и не разжевывайте.
5. Дозировка
400 мг два раза в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
6. Пропущенная доза или при рвоте
Если доза была пропущена или при рвоте произошла рвота, не удваивайте и не принимайте дополнительную дозу; примите следующую дозу в обычное время.
7. Изменение дозы в связи с токсичностью
В случае возникновения побочных реакций может потребоваться временное прекращение приема данного препарата, снижение дозы и/или отмена его применения.
Первое снижение дозы: После устранения токсичности возобновите прием по 300 мг два раза в день.
Второе снижение дозы: После устранения токсичности возобновите прием по 200 мг два раза в день.
Третье: Навсегда прекратите использование этого продукта.
8. Изменение дозы при определенных побочных реакциях
Легочные эффекты
При возникновении интерстициального заболевания легких или пневмонита следует навсегда прекратить прием капматиниба.
Гепатотоксичность
При повышении уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы 3-й степени (без повышения уровня общего билирубина) лечение следует прервать до восстановления до исходных значений. Если в течение 7 дней наступает выздоровление, прием капматиниба можно возобновить в той же дозе. Если выздоровление затягивается более чем на 7 дней, возобновите прием капматиниба в следующей более низкой дозе.
При повышении уровня аланинаминотрансферазы 4-й степени или аспартатаминотрансферазы (без повышения уровня общего билирубина) следует навсегда прекратить прием капматиниба.
Если повышение уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы одновременно с повышением уровня общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (без холестаза или гемолиза), следует навсегда прекратить прием капматиниба.
При повышении уровня общего билирубина 2-й степени (без повышения уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы) лечение следует прервать до восстановления до исходных значений. Если в течение 7 дней происходит восстановление, прием капматиниба можно возобновить в той же дозе. Если выздоровление затягивается более чем на 7 дней, возобновите прием капматиниба в следующей, более низкой дозе.
При повышении уровня общего билирубина 3-й степени (без повышения уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы) лечение следует прервать до восстановления до исходного уровня. Если в течение 7 дней произойдет восстановление, возобновите прием капматиниба в следующей более низкой дозе. В противном случае следует навсегда прекратить прием капматиниба.
При повышении уровня общего билирубина 4-й степени (без повышения уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы) следует навсегда прекратить прием капматиниба.
Токсичность для поджелудочной железы
При возникновении панкреатита 3 или 4 степени необходимо навсегда прекратить лечение.
При повышении уровня липазы или амилазы 4-й степени следует навсегда прекратить лечение капматинибом. При повышении уровня липазы или амилазы 3-й степени следует отменить капматиниб до тех пор, пока уровень липазы и/или амилазы не снизится до уровня ≤ 2-й степени или исходного уровня. Если в течение 14 дней произойдет восстановление до исходного уровня или менее 2 степени, возобновите прием капматиниба в сниженной дозе; в противном случае прекратите прием окончательно.
Повышенная чувствительность
При подозрении на реакцию гиперчувствительности любой степени тяжести, основанную на клинических данных, следует прекратить лечение до тех пор, пока она не пройдет. Пациентам, у которых наблюдаются тяжелые реакции гиперчувствительности, следует навсегда прекратить прием этого продукта.
Другие токсичные вещества
При возникновении любой другой побочной реакции 2-й степени можно продолжить прием капматиниба в той же дозе. Если побочная реакция 2-й степени является непереносимой, рассмотрите возможность прекращения лечения. Когда токсичность пройдет, возобновите прием капматиниба в следующей, более низкой дозе.
При возникновении любой другой побочной реакции 3-й степени следует прервать лечение. Когда токсичность пройдет, возобновите прием капматиниба в следующей, более низкой дозе.
При возникновении любой другой побочной реакции 4-й степени следует навсегда прекратить прием капматиниба.
9. Коррекция дозы для особых групп населения
Нарушение функции печени
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке.
Нарушение функции почек
Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-89 мл/мин): Коррекция дозы не требуется.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина<30>
Пациенты пожилого возраста
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке.
Противопоказания к приему капматиниба
Противопоказания неизвестны.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме капматиниба
1. Реакция светочувствительности
Во время лечения капматинибом пациентам следует избегать ненужного или чрезмерного воздействия солнечного света или искусственного ультрафиолетового излучения (например, солярия, UVA/UVB-терапии). Рекомендуются меры предосторожности, такие как использование солнцезащитного крема и ношение защитной одежды.
2. Легочные эффекты
Наблюдайте за пациентами на предмет легочных симптомов, указывающих на интерстициальное заболевание легких/пневмонит. При подозрении на интерстициальное заболевание легких/пневмонит немедленно прекратите лечение; если не выявлена другая потенциальная причина, прекратите прием капматиниба навсегда.
3. Гепатотоксичность
Перед началом приема капматиниба каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно и по клиническим показаниям контролируйте функцию печени, включая уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и общего билирубина. Пациентам с повышенным уровнем аминотрансферазы или общего билирубина требуется более частое обследование.
При возникновении гепатотоксичности может потребоваться временное прекращение приема капматиниба, снижение дозы или отмена препарата.
4. Токсичность для поджелудочной железы
Контролируйте уровень амилазы и липазы на начальном этапе и периодически во время лечения. В зависимости от тяжести побочных реакций, временно отмените капматиниб, уменьшите дозу или полностью прекратите его прием.
5. Повышенная чувствительность
Были получены сообщения о тяжелых реакциях гиперчувствительности. Признаки и симптомы реакций гиперчувствительности включают лихорадку, озноб, зуд, сыпь, снижение артериального давления, тошноту и рвоту. В зависимости от тяжести побочной реакции следует временно отменить или навсегда прекратить прием капматиниба.
6. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Может нанести вред плоду; эмбриофетальная токсичность (т.е. снижение массы плода, неполное окостенение) и тератогенность (т.е. пороки развития внутренних органов и скелета) были продемонстрированы в исследованиях на животных.
Избегайте беременности во время лечения. Перед началом приема капматиниба необходимо провести тестирование на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом.
Женщинам с репродуктивным потенциалом и их партнерам-мужчинам следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим препаратом и в течение 1 недели после приема последней дозы. Если этот препарат используется во время беременности или если пациентка или ее партнер забеременели во время лечения, сообщите о потенциальной опасности для плода.
Применение капматиниба в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду.
Перед началом приема капматиниба необходимо провести тестирование на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом. Женщины с репродуктивным потенциалом и их партнеры-мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим препаратом и в течение 1 недели после приема последней дозы. Если этот продукт используется во время беременности или если пациентка или ее партнер забеременели во время лечения, сообщите о потенциальной опасности для плода.
2. Период лактации
Неизвестно, проникает ли капматиниб в грудное молоко, влияет ли он на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения этим препаратом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
4. Использование в пожилом возрасте
В первичном исследовании эффективности капматиниба при метастатическом немелкоклеточном раке легкого 57% пациентов были в возрасте ≥65 лет, а 16% - в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми взрослыми пациентами.
5. Нарушение функции печени
Нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику препарата.
6. Нарушение функции почек
Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести существенно не влияет на фармакокинетику препарата; коррекция дозы не требуется. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.
Побочные реакции при применении капматиниба
Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были: отеки, тошнота, боли в опорно-двигательном аппарате, утомляемость, рвота, одышка, кашель, снижение аппетита.
Лекарственное взаимодействие капматиниба
1. Лекарственные средства, влияющие на микросомальные ферменты печени
(1) Сильные ингибиторы CYP3A: Могут повышать системную экспозицию капматиниба и усиливать побочные реакции. Внимательно следите за развитием побочных реакций.
(2) Умеренные или сильные индукторы CYP3A: Могут снижать концентрацию капматиниба в плазме крови и снижать его эффективность. Избегайте одновременного применения.
2. Лекарственные средства, метаболизируемые микросомальными ферментами печени
(1) Субстраты CYP1A2: Могут повышать концентрацию субстратов CYP1A2 в плазме крови и вызывать побочные реакции. Избегайте одновременного применения капматиниба с субстратами CYP1A2 с узким терапевтическим индексом. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу основного препарата.
(2) Субстраты CYP3A: Не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику чувствительных субстратов CYP3A.
3. Субстраты систем транспортировки лекарственных средств
(1) Субстраты Р-гликопротеина: Могут повышать концентрацию субстратов Р-гликопротеина в плазме крови и вызывать побочные реакции. Избегайте одновременного применения капматиниба с субстратами Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу основного препарата.
(2) Белковые субстраты устойчивости к раку молочной железы: Могут повышать концентрацию в плазме крови белковых субстратов устойчивости к раку молочной железы и вызывать побочные реакции. Избегайте одновременного применения капматиниба с белковыми субстратами устойчивости к раку молочной железы с узким терапевтическим индексом. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу основного препарата.
(3) Субстраты белка 1 или 2K для экструзии множественных лекарственных средств и токсинов: Может повышать концентрацию в плазме крови субстратов 1 или 2K для экструзии множественных лекарственных средств и токсинов и вызывать побочные реакции. Избегайте одновременного применения капматиниба с субстратами 1 или 2K, содержащими множественные лекарственные средства и токсины для экструзии белков, с узким терапевтическим индексом. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу субстратного препарата.
4. Специфические лекарственные препараты
(1) Кофеин: Капматиниб увеличивает площадь под кривой зависимости концентрации кофеина (субстрата CYP1A2) от времени в плазме крови на 134%.
(2) Дигоксин: Капматиниб увеличивал площадь под кривой зависимости концентрации от времени и пиковую концентрацию дигоксина (субстрата Р-гликопротеина) в плазме крови на 47% и 74% соответственно. Избегайте одновременного применения; если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу дигоксина.
(3) Эфавиренз: Предполагается, что эфавиренз (умеренный индуктор CYP3A) уменьшает площадь под кривой зависимости концентрации от времени и пиковую концентрацию капматиниба в плазме крови на 44% и 34% соответственно. Избегайте одновременного применения.
(4) Итраконазол: Итраконазол (сильный ингибитор CYP3A) увеличивает площадь под кривой зависимости концентрации капматиниба от времени в плазме крови на 42%. Внимательно следите за побочными реакциями на капматиниб.
(5) Мидазолам: Не оказывает существенного влияния на концентрацию мидазолама (субстрата CYP3A).
(6) Рабепразол: Рабепразол (средство для подавления кислотности желудочного сока) уменьшает площадь под кривой зависимости концентрации от времени и пиковой концентрации капматиниба в плазме крови на 25% и 38% соответственно.
(7) Рифампицин: Рифампицин (сильный индуктор CYP3A) уменьшает площадь под кривой зависимости концентрации от времени и пиковую концентрацию капматиниба в плазме крови на 67% и 56% соответственно. Избегайте одновременного применения.
(8) Розувастатин: Капматиниб увеличивал площадь под кривой зависимости концентрации от времени в плазме крови и пиковую концентрацию розувастатина в плазме крови (белкового субстрата устойчивости к раку молочной железы) на 108% и 204% соответственно. Избегайте одновременного применения; если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу розувастатина.
Механизм действия капматиниба
Капматиниб является мощным селективным ингибитором тирозинкиназы, рецептора мезенхимально-эпителиального фактора трансформации (MET).
Считается, что активация тирозинкиназы MET (происходящая в результате сверхэкспрессии, амплификации MET или пропускающей мутации в экзоне 14 MET) инициирует каскад внутриклеточных сигнальных событий, приводящих к пролиферации клеток и влияющих на процессы, имеющие решающее значение для выживания клеток и прогрессирования опухоли (например, ангиогенез, апоптоз, метастазирование).
Пропускающие мутации в экзоне 14 MET встречаются примерно у 2-4% пациентов с немелкоклеточным раком легких.
Препарат ингибирует фосфорилирование MET, индуцированное связыванием фактора роста гепатоцитов или амплификацией MET, тем самым подавляя нижестоящие сигнальные белки MET и ингибируя пролиферацию и выживание MET-зависимых опухолевых клеток.
Фармакокинетика капматиниба
1. Всасывание
Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1-2 часа после приема внутрь.
Устойчивая концентрация достигается в течение 3 дней; средний коэффициент накопления составляет 1,5.
Предполагаемая скорость всасывания при однократном приеме внутрь в дозе 400 мг составляет >70%.
Системное воздействие увеличивается пропорционально при приеме в дозах 200-400 мг два раза в сутки.
2. Распространение
Может проникать через гематоэнцефалический барьер; неизвестно, попадает ли он в грудное молоко человека.
Связывание с белками плазмы составляет 96%, независимо от концентрации препарата.
3. Метаболизм
Метаболизируется преимущественно CYP3A4 и альдегидоксидазой.
4. Пути выведения
Выводится с калом (78%) и мочой (22%); 42% выведенной дозы выводится с калом в неизмененном виде и незначительно - с мочой. Период полувыведения составляет 6,5 часов.
Фармакокинетика капматиниба в особых группах населения
Легкая, умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (по классификации Чайлд-Пью А, В или С) не влияет на фармакокинетику препарата.
Легкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-89 мл/мин) не влияет на фармакокинетику препарата.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина<30>
Возраст, пол, раса и масса тела не влияют на фармакокинетику препарата.
Условия хранения Капматиниба
Хранить при температуре 20-25°C (допустимые отклонения от 15-30°C). Беречь от попадания влаги. Хранить в оригинальной упаковке с влагопоглотителем. Выбросьте все неиспользованные таблетки через 6 недель после первого вскрытия флакона.
Информация для консультирования пациентов
1. Проинформируйте пациентов о риске интерстициального заболевания легких/пневмонита. Посоветуйте пациентам немедленно сообщать своему врачу при появлении новых или ухудшающихся респираторных симптомов (например, одышки, кашля) или повышения температуры.
2. Информируйте пациентов о риске токсического воздействия на поджелудочную железу. Информируйте пациентов о необходимости проведения лабораторных исследований для контроля функции поджелудочной железы. Рекомендуйте пациентам немедленно сообщать своему врачу при появлении признаков и симптомов панкреатита.
3. Проинформируйте пациентов о риске развития реакций гиперчувствительности. Посоветуйте пациентам прекратить прием капматиниба и немедленно обратиться к врачу при появлении признаков и симптомов реакций гиперчувствительности (например, лихорадки, озноба, зуда, сыпи, снижения артериального давления, тошноты, рвоты).
4. Проинформируйте пациентов о возможном развитии реакций фоточувствительности. Проинформируйте пациентов о важности принятия защитных мер (например, ношения защитной одежды, использования солнцезащитного крема) и ограничения прямого воздействия ультрафиолетового излучения во время лечения капматинибом.
