Каберголин - производное спорыньи, агонист дофаминовых рецепторов, обладающий высоким сродством к D2-рецепторам, оказывающий терапевтический эффект путем прямого ингибирования секреции пролактина гипофизом. Ниже подробно описан механизм его действия с трех точек зрения.
I. Фармакологическая основа рецепторов
1.Селективность к мишеням
Каберголин обладает высоким сродством к дофаминовым D2-рецепторам и низким сродством к D1, α1/α2-адренергическим и 5-HT1/5-HT2-рецепторам. Эта селективность позволяет ему активировать в первую очередь рецепторный путь D2, снижая эффекты, не связанные с мишенями.
2.Структурные характеристики спорыньи
Как производное спорыньи, его молекулярный скелет частично схож со структурой дофамина, что позволяет ему имитировать эндогенный дофамин при связывании с рецепторами и оказывать агонистическое, а не блокирующее действие.
ii. Клеточный механизм ингибирования секреции пролактина
1.Действие на лактотрофы гипофиза
Каберголин воздействует непосредственно на D2-рецепторы лактотрофов передней доли гипофиза, и активация рецептора ингибирует транскрипцию гена пролактина и секрецию белка.
2.In Лабораторные исследования и исследования на животных
Исследования in vitro показали, что каберголин непосредственно подавляет секрецию пролактина лактотрофами гипофиза крыс; у крыс, подвергнутых резерпинизации, он снижает уровень пролактина в сыворотке крови, что позволяет предположить, что его эффект не зависит от запасов эндогенного дофамина.
3.Коррекция гиперпролактинемических состояний
При гиперпролактинемии, вызванной идиопатическими причинами или аденомами гипофиза, опухолевые лактотрофы все еще сохраняют экспрессию рецептора D2; каберголин подавляет их чрезмерную секрецию посредством агонизма рецептора, возвращая уровень пролактина в сыворотке крови к норме.
iii. Фармакодинамические и метаболические характеристики
1.Длительный период полувыведения обеспечивает низкочастотное дозирование
Период полувыведения каберголина составляет приблизительно 63-69 часов, а степень связывания с белками плазмы составляет от 40% до 42%, что позволяет при приеме дважды в неделю поддерживать относительно стабильный эффект ингибирования пролактина.
2.Метаболическая инактивация
Препарат интенсивно метаболизируется путем гидролиза связи ацилмочевины или фрагмента мочевины; продукты гидролиза теряют эффект снижения уровня пролактина, а основные метаболиты не влияют на эффективность, снижая риск накопления активных метаболитов.
3.Воздействие, связанное с функцией печени
У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью экспозиция каберголина увеличивается примерно в 1,5 раза и в 5,6 раза соответственно, что указывает на то, что функция печени влияет на ее фармакодинамическую интенсивность и риск побочных реакций; применение каберголина не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
