Иделализиб является высокоселективным пероральным ингибитором PI3Kδ. Блокируя сигнальные пути, связанные с В-клетками, он подавляет пролиферацию злокачественных В-клеток и индуцирует апоптоз. Клинически он показан в комбинации с ритуксимабом взрослым пациентам с рецидивирующим хроническим лимфолейкозом, имеющим сопутствующие заболевания, а также пациентам с рецидивирующей фолликулярной лимфомой или мелкоклеточной лимфомой, которые ранее получали по крайней мере две системные терапии.
Показания к применению
<ссылка>Иделализиб показан в комбинации с ритуксимабом для лечения пациентов с рецидивирующим хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), для которых только ритуксимаб был бы подходящей терапией из-за других сопутствующих заболеваний.
Ограничения в использовании
1. Иделализиб не показан и не рекомендуется в качестве терапии первой линии ни у каких пациентов, в том числе с ХЛЛ, мелкоклеточной лимфомой, фолликулярной лимфомой или другими вялотекущими неходжкинскими лимфомами.
2. Иделализиб не показан и не рекомендуется применять в комбинации с бендамустином + ритуксимабом или в качестве монотерапии ритуксимабом при фолликулярной лимфоме, мелкоячеистой лимфоме или других вялотекущих неходжкинских лимфомах.
Способ применения и дозы
1. Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая доза иделализиба составляет 150 мг, принимаемая внутрь два раза в день, с пищей или без нее, до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Оптимальный безопасный режим дозирования для пациентов, получающих непрерывную терапию более нескольких месяцев, в настоящее время неизвестен.
Таблетки следует проглатывать целиком.
Контроль пропущенной дозы: Если вы пропустили прием препарата и до следующего запланированного приема осталось менее 6 часов, примите пропущенную дозу как можно скорее и возобновите обычный режим приема. Если прошло более 6 часов, не принимайте пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное время. Не удваивайте дозу.
2. Коррекция дозы с учетом побочных реакций
При возникновении других тяжелых или угрожающих жизни побочных реакций следует прервать лечение до исчезновения симптомов. После возобновления приема уменьшите дозу до 100 мг два раза в день. Если после повторного начала лечения повторится такая же тяжелая или угрожающая жизни токсичность, прекратите лечение навсегда.
Побочные реакции
В ходе клинических испытаний комбинированной терапии наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥30%) были: диарея, пневмония, повышение температуры тела, утомляемость, сыпь, кашель и тошнота.
Общие лабораторные отклонения включали нейтропению, повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.
Противопоказания
Иделализиб противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности к иделализибу в анамнезе (включая анафилактический шок) или пациентам, у которых наблюдался токсический эпидермальный некролиз при приеме любого предшествующего лекарственного препарата.
Предупреждения и меры предосторожности
1. Гепатотоксичность
У пациентов, получавших иделализиб в комбинации с ритуксимабом или другими неутвержденными комбинированными препаратами, у 16% пациентов произошло смертельное или тяжелое повреждение печени, при этом уровень трансаминаз в 5 раз превышал верхнюю границу нормы. Повреждение печени, как правило, происходило в течение первых 12 недель лечения и было обратимым после прекращения приема препарата. При повторном приеме в сниженной дозе у 26% пациентов наблюдалось рецидивирующее повышение уровня трансаминаз; у пациентов с рецидивирующей гепатотоксичностью требовалось постоянное прекращение лечения.
Избегайте одновременного применения иделализиба с другими гепатотоксичными препаратами.
График мониторинга: В течение первых 3 месяцев проводите мониторинг АЛТ и АСТ каждые 2 недели; в течение 4-6 месяцев - каждые 4 недели; в дальнейшем - каждые 1-3 месяца.
Если уровень трансаминаз превышает 3-кратную норму, проводите еженедельный мониторинг до разрешения проблемы. Если уровень трансаминаз превышает 5-кратную норму, прекратите лечение и еженедельно контролируйте уровень трансаминаз и общего билирубина до тех пор, пока не разрешится ситуация.
2. Сильная диарея/колит
У пациентов, получавших комбинированную терапию иделализибом, тяжелая диарея или колит 3-й степени или выше наблюдались у 20% пациентов. Диарея может возникнуть в любое время во время лечения. Избегайте одновременного применения препаратов, которые могут вызвать диарею; противодиарейные средства, как правило, неэффективны при диарее, вызванной иделализибом. После отмены препарата у некоторых пациентов, получавших кортикостероиды, симптомы исчезали в течение 1 недели - 1 месяца.
3. Интерстициальные заболевания легких
После лечения возникло тяжелое интерстициальное заболевание легких со смертельным исходом, проявляющееся легочными инфильтратами и формирующейся пневмонией. В контролируемых комбинированных исследованиях частота заболеваний легких в группе, получавшей иделалисиб, составила 4% по сравнению с 1% в контрольной группе, при этом продолжительность заболевания составляла от 1 до 15 месяцев.
Если у пациентов развиваются легочные симптомы, такие как кашель, одышка, гипоксия, рентгенологические интерстициальные инфильтраты или снижение насыщения кислородом более чем на 5%, прервите лечение и выясните причину. При диагностировании симптоматического интерстициального заболевания легких/развивающейся пневмонии следует начать терапию кортикостероидами и навсегда прекратить прием иделализиба.
4. Инфекции
У 48% пациентов, получавших комбинированную терапию иделализибом, наблюдались летальные исходы или тяжелые инфекции, наиболее распространенными из которых были пневмония, сепсис и фебрильная нейтропения. Перед началом лечения необходимо провести контроль за инфекциями. При инфекциях 3-й степени и выше лечение следует прервать.
Смертельная или тяжелая пневмоцистная пневмония (PJP) и цитомегаловирусная инфекция (CMV) имели место менее чем у 1% пациентов. На протяжении всего лечения следует проводить профилактику PJP. При подозрении на ПМЖП немедленно прервите лечение; при подтверждении - навсегда.
У пациентов с предшествующей ЦМВИ-инфекцией или исходной серопозитивностью по ЦМВИ необходимо регулярно контролировать вирусные маркеры. Если анализ на нуклеиновую кислоту или антиген ЦМВИ окажется положительным, прервите лечение. Лечение может быть возобновлено после устранения виремии с последующим ежемесячным мониторингом на предмет реактивации вируса.
5. Перфорация кишечника
Во время лечения произошла тяжелая перфорация кишечника с летальным исходом, у некоторых пациентов также наблюдалась диарея средней или тяжелой степени. Следует рекомендовать пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся новые или усиливающиеся боли в животе, озноб, лихорадка, тошнота или рвота. При возникновении перфорации кишечника следует навсегда прекратить прием иделализиба.
6. Тяжелые кожные реакции
Сообщалось о случаях летального исхода при синдроме Стивенса-Джонсона (SJS) и токсическом эпидермальном некролизе (TEN), а также о реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Иделализиб противопоказан пациентам с TEN в анамнезе.
При подозрении на вышеуказанные кожные реакции, прервите лечение, чтобы определить причину. При подтверждении - прекратите навсегда.
Также могут возникать опасные для жизни повреждения кожи 3-й степени и выше, включая эксфолиативный дерматит и различные высыпания. За ними необходимо постоянно наблюдать; в случае их возникновения следует навсегда прекратить лечение.
7. Реакции гиперчувствительности
Возможны тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок. Иделализиб противопоказан пациентам с тяжелой гиперчувствительностью к иделализибу в анамнезе. При возникновении тяжелой реакции гиперчувствительности лечение следует прекратить навсегда и начать соответствующую неотложную помощь.
8. Нейтропения
Нейтропения 3/4 степени наблюдалась у 58% пациентов, получавших комбинированную терапию иделализибом. В течение первых 6 месяцев лечения необходимо проводить общий анализ крови не реже одного раза в 2 недели; если количество нейтрофилов падает ниже 1,0×10 мкг/л, проводить еженедельный контроль. При возникновении тяжелой нейтропении лечение следует прервать и возобновить в уменьшенной дозе после выздоровления.
9. Токсичность для эмбриона и плода
Согласно исследованиям на животных и механизму действия препарата, иделализиб может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам. В репродуктивных исследованиях на животных введение иделализиба беременным крысам во время органогенеза в дозе, в 12 раз превышающей стандартную дозу для человека, приводило к снижению массы плода и врожденным порокам развития.
Проинформируйте женщин с потенциальной возможностью деторождения о потенциальном риске для плода. Женщины с потенциальной возможностью деторождения должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы.
Использование в особых группах населения
1. Беременность
Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия препарата, иделализиб может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам.
Клинических данных о применении иделализиба беременными женщинами для определения связанного с этим риска нет. В исследованиях на животных, посвященных репродуктивной функции, применение иделализиба беременным крысам в период органогенеза при воздействии на мать (AUC), в 12 раз превышающем стандартную дозу для человека (150 мг два раза в день), приводило к снижению массы плода и врожденным порокам развития.
2. Период лактации
Нет данных о наличии иделализиба или его метаболитов в грудном молоке у женщин, их влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока. Из-за потенциального развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы.
3. Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом
Иделализиб может нанести вред плоду.
Тестирование на беременность
Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом лечения иделализибом.
Контрацепция
Женщины: Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы.
Мужчины: Пациенты мужского пола, у которых есть партнеры-женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения иделализиба у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Из 490 пациентов с рецидивирующим ХЛЛ, включенных в комбинированные клинические испытания, получавших иделализиб, 271 (55%) были в возрасте 65 лет и старше. По сравнению с более молодыми пациентами, пациенты в возрасте 65 лет и старше чаще прекращали лечение из-за побочных реакций, чаще сталкивались с тяжелыми побочными реакциями и более высоким риском смерти.
6. Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с исходным уровнем АЛТ, АСТ или билирубина выше верхней границы нормы коррекция дозы не требуется. Однако имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности препарата у пациентов с исходным уровнем трансаминаз >2,5×ВГН или билирубина >1,5×ВГН.
Лекарственные взаимодействия
Влияние Иделализиба на другие лекарственные средства
Одновременное применение иделализиба с препаратами-субстратами CYP3A может привести к повышению концентрации этих субстратов в плазме крови. Иделализиб не следует назначать с высокочувствительными субстратами CYP3A.
Передозировка
Не установлено.
Фармакокинетика
В диапазоне доз от 50 до 350 мг два раза в день (в 0,3-2,3 раза больше утвержденной рекомендованной дозы) экспозиция иделализиба увеличивалась менее чем пропорционально дозе.
В равновесном состоянии после приема дозы 150 мг два раза в день средняя пиковая концентрация (%CV) составляла 1861 (43%) нг/мл, а среднее значение AUC составляло 10598 (41%) нг·ч/мл.
Поглощение
Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 1,5 часа.
Пищевой эффект
После однократного приема иделалисиба с пищей с высоким содержанием жиров (общая калорийность 900 ккал, из которых 525 ккал приходится на жиры, 250 ккал - на углеводы и 125 ккал - на белки), по сравнению с приемом натощак, AUC иделалисиба была увеличена в 1,4 раза.
Распределение
Связывание иделализиба с белками плазмы крови составляет ≥84%, причем связывание не зависит от концентрации препарата. Среднее соотношение концентрации препарата в цельной крови и плазме крови составляет 0,7. Кажущийся средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 23 л (%CV приблизительно 85%). Исследования In vitro показали, что иделализиб является субстратом для P-gp и BCRP.
Устранение
Популяционное фармакокинетическое моделирование показало, что системный клиренс иделализиба в стабильном состоянии составляет 14,9 л/час (%CV приблизительно 38%). Период полувыведения иделализиба из организма составляет 8,2 часа.
Метаболизм
Иделализиб в основном метаболизируется альдегидоксидазой и CYP3A, при незначительном участии UGT1A4.
Выведение
После однократного приема иделализиба в дозе 150 мг, меченного радиоактивными веществами, 78% радиоактивности было обнаружено в кале и 14% - в моче. Иделализиб не является субстратом для переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 или OCT2.
