Белзутифан показан взрослым пациентам с почечно-клеточной карциномой, гемангиобластомами центральной нервной системы или нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.
Показания к применению Белзутифана
1. Болезнь фон Гиппеля-Линдау
<ссылка>Белзутифан показан для лечения взрослых пациентов с болезнью Гиппеля-Линдау, которым требуется терапия по поводу сопутствующей почечно-клеточной карциномы, гемангиобластомы центральной нервной системы или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (не требующих немедленного хирургического вмешательства).
2. Распространенная почечно-клеточная карцинома
Показан для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой со светлоклеточным компонентом после прогрессирования на основе ингибитора рецептора запрограммированной смерти-1 (PD-1) или лиганда запрограммированной смерти-1 (PD-L1) и ингибитора тирозинкиназы фактора роста эндотелия сосудов.
3. Феохромоцитома или параганглиома
Показан для лечения взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от 12 лет и старше с местнораспространенной, неоперабельной или метастатической феохромоцитомой или параганглиомой.
Способ применения и дозы белзутифана
1. Обследование перед началом лечения
Оценка анемии.
Измерьте насыщение крови кислородом.
Проверка статуса беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
Во время лечения регулярно проверяйте наличие анемии. Пациенты, которые плохо метаболизируют как UGT2B17, так и CYP2C19, подвергаются повышенному риску развития анемии; за такими пациентами следует тщательно наблюдать на предмет анемии.
Регулярно измеряйте насыщение крови кислородом во время лечения.
3. Способ применения
Принимайте внутрь один раз в день в одно и то же время, с пищей или без нее. Глотайте таблетки целиком; не разжевывайте, не раздавливайте и не дробите на части.
4. Доза
Пациенты детского возраста в возрасте 12 лет и старше
Масса тела<40>
Масса тела ≥40 кг: 120 мг один раз в день.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Взрослые
120 мг один раз в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
5. Прием пропущенных доз
Если прием пропущен, примите предписанную дозу как можно скорее в тот же день и возобновите обычный режим приема на следующий день; не принимайте дополнительную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
6. Лечение рвоты
Если после приема белзутифана в любое время возникнет рвота, не принимайте заместительную дозу; примите следующую дозу в назначенное время.
7. Коррекция дозы
Если во время лечения белзутифаном возникают побочные реакции, может потребоваться временное прекращение приема препарата, снижение дозы и/или полная отмена препарата. Если необходимо снижение дозы, уменьшите дозу, как описано ниже. Уровни снижения дозы описаны ниже:
Снижение первой дозы: После устранения токсичности уменьшите начальную дозу со 120 мг один раз в день до 80 мг один раз в день.
Второе снижение дозы: после устранения токсичности уменьшите дозу до 40 мг один раз в день.
Третье снижение дозы: Окончательно прекратить прием.
8. Методы коррекции дозы при специфических побочных реакциях
Анемия
Если уровень гемоглобина<8>
Если анемия тяжелой степени угрожает жизни или требует срочного вмешательства: приостановите лечение до тех пор, пока уровень гемоглобина не достигнет ≥8 г/дл, затем возобновите лечение в уменьшенной дозе или прекратите его окончательно.
Гипоксия
Если при физической нагрузке происходит снижение насыщения кислородом, подумайте о прекращении лечения до устранения гипоксии, затем возобновите лечение в той же или уменьшенной дозе в зависимости от тяжести.
При снижении насыщения кислородом в состоянии покоя (например, при показаниях пульсоксиметра<88%>
При возникновении опасной для жизни или рецидивирующей симптоматической гипоксии: Немедленно прекратите прием препарата.
Другие токсичные вещества
Токсичность 3-й степени: Прекратите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до 2-й степени или менее, затем рассмотрите возможность возобновления лечения в сниженной дозе. Если токсичность 3-й степени повторяется после снижения дозы, прекратите навсегда.
Токсичность 4-й степени: Навсегда прекратить прием.
9. Особые группы населения
Нарушение функции печени
Нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести: Коррекция дозы не рекомендуется.
Тяжелая печеночная недостаточность: Не изучалась.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек (включая терминальную стадию почечной недостаточности): Коррекция дозы не рекомендуется.
Наблюдайте за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2) на предмет усиления побочных реакций и корректируйте дозу в соответствии с рекомендациями.
Пациенты пожилого возраста
Конкретных рекомендаций по дозировке нет.
Противопоказания к применению Белзутифана
Не указан.
Предупреждения и меры предосторожности, связанные с Белзутифаном
1. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Применение во время беременности может нанести вред плоду. Эмбриотоксичность и пороки развития были подтверждены в исследованиях на животных.
Избегайте беременности во время лечения белзутифаном. Перед началом приема белзутифана проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом и их партнерам-мужчинам использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения белзутифаном и в течение 1 недели после приема последней дозы. Информируйте пациенток о потенциальной опасности для плода при применении белзутифана во время беременности.
2. Анемия
Сообщалось о случаях тяжелой анемии (иногда требующей переливания крови). Перед началом приема белзутифана и регулярно во время лечения контролируйте наличие анемии.
Частота или тяжесть анемии могут быть повышены у пациентов, которые плохо метаболизируют как UGT2B17, так и CYP2C19; во время лечения белзутифаном необходимо внимательно наблюдать за такими пациентами на предмет анемии. При возникновении анемии может потребоваться временное прекращение приема белзутифана, снижение дозы или полная отмена препарата; переливайте кровь пациентам по клиническим показаниям.
Безопасность применения ESA для лечения анемии, ассоциированной с белзутифаном, у пациентов с VHL не установлена.
3. Гипоксия
У пациентов, получающих белзутифан, может возникнуть тяжелая гипоксия, иногда требующая прекращения лечения, дополнительного введения кислорода или госпитализации.
Измеряйте насыщение крови кислородом перед началом приема белзутифана и регулярно во время лечения. При возникновении гипоксии может потребоваться временное прерывание лечения, снижение дозы или прекращение приема белзутифана.
Применение белзутифана в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду.
2. Период лактации
Неизвестно, содержится ли белзутифан или его метаболиты в грудном молоке у женщин, а также какое влияние препарат может оказывать на выработку молока или на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Не кормите грудью во время лечения белзутифаном и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Перед началом приема белзутифана проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом и их партнерам-мужчинам использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения белзутифаном и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Может снижать фертильность у мужчин и женщин. Обратимость неизвестна.
4. Применение в педиатрии
Были установлены безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте 12 лет и старше при лечении местнораспространенной, неоперабельной или метастатической феохромоцитомы или параганглиомы.
5. Использование в пожилом возрасте
Недостаточно данных для определения того, отличаются ли реакции у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.
У пациентов с запущенным ПКР не наблюдалось общих различий в эффективности между пациентами в возрасте 65 лет, а также между пожилыми и молодыми пациентами.
У пациентов с феохромоцитомой или параганглиомой количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для определения того, отличается ли реакция этих пациентов от реакции более молодых пациентов.
6. Нарушение функции печени
Не наблюдалось клинически значимых различий в средней дозе между пациентами с нормальной функцией печени и пациентами с умеренной печеночной недостаточностью.
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью экспозиция препарата была увеличена в 1,5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Тяжелая печеночная недостаточность: Не изучалась.
7. Нарушение функции почек
Не наблюдалось клинически значимых различий в средней экспозиции между пациентами с нормальной функцией почек, легкой или умеренной почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности.
Побочные реакции на белзутифан
У пациентов с ВГЛ наиболее частыми (≥25%) побочными реакциями были: снижение уровня гемоглобина, утомляемость, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, головная боль, головокружение, повышение уровня глюкозы в крови, тошнота.
У пациентов с запущенным ПКР наиболее частыми (≥25%) побочными реакциями были: снижение уровня гемоглобина, утомляемость, боли в опорно-двигательном аппарате, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, лимфопения, повышение уровня аланинаминотрансферазы, снижение уровня натрия в крови, повышение уровня калия в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы.
У пациентов с феохромоцитомой или параганглиомой наиболее частыми (≥25%) побочными реакциями были: анемия, утомляемость, боли в опорно-двигательном аппарате, лимфопения, повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, повышение уровня кальция в крови, одышка, повышение уровня калия в крови, лейкопения, головная боль, повышение уровня щелочной фосфатазы, головокружение, тошнота.
Взаимодействие Белзутифана с другими лекарственными средствами
1. Лекарственные средства, которые влияют на микросомальные ферменты печени или метаболизируются ими
Ингибиторы UGT2B17 или CYP2C19: Повышают концентрацию белзутифана в плазме крови и увеличивают частоту и тяжесть побочных реакций (например, анемии, гипоксии).
Если одновременное применение с ингибиторами UGT2B17 или CYP2C19 неизбежно, необходимо следить за развитием анемии и гипоксии; уменьшите дозу белзутифана по клиническим показаниям для предотвращения побочных реакций.
2. Лекарственные средства, метаболизируемые микросомальными ферментами печени
Субстраты CYP3A4: Могут вызывать снижение концентрации и эффективности препарата-субстрата. Лекарственные взаимодействия могут быть более значительными у пациентов, которые плохо метаболизируют как UGT2B17, так и CYP2C19.
Избегайте одновременного применения с чувствительными субстратами CYP3A4, поскольку минимальное снижение системного воздействия может привести к неэффективности терапии.
Если одновременное применение с чувствительным к CYP3A4 субстратом неизбежно, увеличьте дозу субстратного препарата в соответствии с инструкцией производителя по применению субстрата.
3. Специфические лекарственные препараты
Мидазолам: Избегайте одновременного применения с мидазоламом, чувствительным к CYP3A4-субстрату; если это невозможно, увеличьте дозу мидазолама в соответствии с рекомендациями производителя.
Пероральные гормональные контрацептивы: Поскольку пероральные гормональные контрацептивы являются субстратами CYP3A4, их одновременное применение может привести к снижению концентрации гормональных контрацептивов, неэффективности контрацепции и повышению риска прорывных кровотечений. Во время лечения используйте негормональные методы контрацепции.
Фармакокинетика белзутифана
1. Всасывание
Биодоступность: Максимальная концентрация и системное воздействие пропорциональны дозе при приеме внутрь в диапазоне 20-120 мг.
Устойчивая концентрация достигается примерно через 3 дня.
Среднее время достижения максимальной концентрации составляет 1-2 часа после приема внутрь.
Ожидается, что у детей в возрасте 12 лет и старше воздействие после введения рекомендованной дозы будет в пределах, наблюдаемых у взрослых.
Эффект от приема пищи: Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров и калорий увеличивает время достижения максимальной концентрации примерно на 2 часа, не оказывая клинически значимого влияния на максимальную концентрацию или AUC.
2. Распределение
Степень распространения: Неизвестно, присутствует ли белзутифан или его метаболиты в грудном молоке.
Связывание с белками плазмы: 45% связывается с белками плазмы.
3. Устранение
Метаболизм: Метаболизируется преимущественно под действием UGT2B17 и CYP2C19, вторично - под действием CYP3A4.
Период полувыведения: 14 часов.
Механизм действия белзутифана
Белзутифан является ингибитором фактора-2α, вызывающего гипоксию (HIF-2α). Он связывается с HIF-2α, предотвращая образование транскрипционного комплекса HIF-2α-HIF-1β в условиях гипоксии или нарушения функции белка VHL, тем самым снижая транскрипцию и экспрессию генов-мишеней HIF-2α.
In vitro противоопухолевая активность наблюдалась на мышиных моделях ксенотрансплантата почечно-клеточной карциномы.
Хранение белзутифана
Таблетки для приема внутрь: Хранить при температуре 20-25°C, допуская перепады температур от 15°C до 30°C.
Информация для консультаций с пациентами
1. Проинформируйте пациентов о том, что белзутифан может вызывать тяжелую гипоксию, которая может потребовать прекращения лечения, дополнительного введения кислорода или госпитализации. Во время лечения необходимо регулярно контролировать уровень кислорода. Посоветуйте пациентам обратиться к своему лечащему врачу, если у них возникнут какие-либо симптомы, указывающие на гипоксию.
2. Информируйте беременных женщин о репродуктивном потенциале и риске для плода. Рекомендуйте пациентам сообщать своему лечащему врачу об известной или предполагаемой беременности. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом и мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективную негормональную контрацепцию во время лечения белзутифаном и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Посоветуйте женщинам не кормить грудью во время лечения белзутифаном и в течение 1 недели после приема последней дозы.
