Анаморелин - это новый оральный селективный агонист рецепторов грелина, негормональный препарат. 11 декабря 2020 года, Анаморелин был впервые одобрен в Японии для лечения раковой кахексии у пациентов со злокачественными опухолями, такими как немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, рак желудка и колоректальный рак.
Показания к применению анаморелина
Раковая кахексия, связанная со следующими злокачественными новообразованиями: немелкоклеточный рак легких, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки.
Меры предосторожности в отношении показаний:
(1) Для лечения раковой кахексии у пациентов с неоперабельным, прогрессирующим или рецидивирующим немелкоклеточным раком легких, раком желудка, раком поджелудочной железы или колоректальным раком.
(2) Для пациентов с раковой кахексией, у которых была неадекватная реакция на диетотерапию и т.д.
(3) Для пациентов, у которых в течение 6 месяцев наблюдалась потеря массы тела на 5% или более, с анорексией и двумя или более из следующих симптомов:
1) Усталость или недомогание;
2) Общая мышечная слабость;
3) Одно или несколько из следующих состояний: уровень СРБ превышает 0,5 мг/дл, уровень гемоглобина ниже 12 г/дл или уровень альбумина ниже 3,2 г/дл.
Способ применения и дозы анаморелина
1. Рекомендуемая доза
Обычная доза для взрослых составляет 100 мг анаморелина гидрохлорида, принимаемого внутрь один раз в день натощак.
2. Инструкция по применению и меры предосторожности при использовании
(1) Чтобы избежать побочных эффектов от приема пищи, принимайте это лекарство натощак. Не принимайте пищу в течение часа после его приема.
(2) Если после приема этого препарата не наблюдается увеличения массы тела или улучшения аппетита, в принципе, прекратите его прием примерно через 3 недели после начала лечения.
(3) Не принимайте этот препарат более 12 недель. Регулярно оценивайте необходимость продолжения приема, например, проверяя массу тела и аппетит с помощью медицинских опросов.
3. Другие важные инструкции
(1) Этот препарат ингибирует натриевые каналы, тем самым подавляя проводящую систему. Прием этого препарата может вызвать нарушения электрокардиограммы (значительное увеличение интервала PR или ширины QRS, удлинение интервала QT и т.д.). Поэтому перед началом и периодически во время лечения измеряйте электрокардиограммы, пульс, артериальное давление, кардиоторакальный коэффициент, содержание электролитов и т.д. и принимайте соответствующие меры, такие как отмена препарата, если: обнаружены отклонения от нормы. Будьте особенно осторожны в начале лечения.
(2) Возможно развитие гипергликемии. Измеряйте уровень глюкозы в крови и моче перед началом и периодически во время лечения этим препаратом.
(3) При приеме этого препарата может развиться нарушение функции печени, поэтому перед началом и периодически во время лечения проводите функциональные тесты печени.
4. Меры предосторожности при дозировании
Проинструктируйте пациентов, чтобы они всегда вынимали препарат из упаковки PTP перед его приемом. При случайном проглатывании листа PTP его твердые, острые края могут проколоть слизистую оболочку пищевода, что приведет к перфорации и серьезным осложнениям, таким как медиастинит.
Побочные эффекты Анаморелина
Возможны следующие побочные эффекты, поэтому внимательно наблюдайте и при обнаружении каких-либо отклонений от нормы прекратите прием или примите другие соответствующие меры.
1. Серьезные побочные эффекты
(1) Угнетение проводящей системы (10,7%)
Могут наблюдаться нарушения ЭКГ (значительное удлинение интервала PR или QRS, удлинение интервала QT и т.д.), атриовентрикулярная блокада, тахикардия, брадикардия, учащенное сердцебиение, снижение артериального давления, наджелудочковая экстрасистолия и т.д.
(2) Гипергликемия (4,3%), обострение сахарного диабета (4,3%)
Обратите внимание на такие симптомы, как сухость во рту и частое мочеиспускание, и примите соответствующие меры, такие как введение инсулина или пероральных гипогликемических средств, или, при необходимости, отмена данного препарата.
(3) Нарушение функции печени (6,4%)
Может развиться дисфункция печени, сопровождающаяся повышением уровня АСТ, АЛТ, ЩФ, γ-ГТП, билирубина в крови и др.
Применение анаморелина в особых группах населения
1. Пациенты с осложнениями или в анамнезе
(1) Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца (пороки клапанов, кардиомиопатия и т.д.)
Это может привести к подавлению сердечной деятельности и ухудшению симптомов.
(2) Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда или стенокардию в анамнезе
Препарат может подавлять сердечную деятельность и ухудшать симптомы.
(3) Пациенты с нарушениями проводящей системы (атриовентрикулярная блокада, синоатриальная блокада, блокада ножек пучка гиса и т.д.)
Препарат ингибирует натриевые каналы и может подавлять проводящую систему, тем самым ухудшая состояние.
(4) Пациенты, подверженные риску удлинения интервала QT или имеющие его в анамнезе
Возможно удлинение интервала QT.
(5) Пациенты с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия)
Существует риск угнетения проводящей системы.
(6) Пациенты, получавшие антрациклины в анамнезе
Антрациклины обладают кумулятивной кардиотоксичностью и могут вызывать серьезные побочные эффекты.
(7) Пациенты с сахарным диабетом
Может повышать уровень глюкозы в крови.
2. Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4. Поскольку печень в первую очередь отвечает за выведение этого препарата из организма, его концентрация в крови может повышаться и приводить к угнетению проводящей системы. Кроме того, одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4 может подавлять метаболизм этого препарата, еще больше повышая его концентрацию в крови.
3. Беременные женщины
Беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть, следует применять этот препарат только в том случае, если терапевтическая польза превышает риск. Было показано, что введение мышам грелина или аналогов грелина задерживает развитие эмбрионов, снижает массу плода, снижает частоту наступления беременности и уменьшает количество плодов. Хотя передача этого препарата через плаценту неизвестна, учитывая его высокую липофильность и слабую основность, он может проникать через плаценту.
4. Кормящие женщины
Рассмотрите терапевтический эффект и пользу грудного вскармливания, а также решите, следует ли продолжать или прекратить грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли этот препарат с грудным молоком, но, учитывая его высокую липофильность и слабую основность, он может выделяться с грудным молоком.
5. Дети
Клинические испытания на детях не проводились и т.д.
6. Пожилые люди
Используйте с осторожностью, наблюдая за состоянием пациента. Как правило, нарушаются физиологические функции (функции почек, печени, иммунной системы и т.д.).
Лекарственное взаимодействие анаморелина
Этот препарат метаболизируется преимущественно CYP3A4.
1. Противопоказано одновременное применение (не используйте вместе)
Кларитромицин, препараты, содержащие кобицистат, и другие препараты, содержащие специфические ингредиенты, могут привести к повышению концентрации этого препарата в крови и усилению побочных эффектов при одновременном применении с родственными лекарственными средствами. Это объясняется тем, что эти препараты оказывают сильное ингибирующее действие на CYP3A4, тем самым подавляя метаболизм этого препарата.
2. Меры предосторожности при одновременном применении (используйте с осторожностью при комбинировании)
Антиаритмические препараты, такие как пилсикаинида гидрохлорида гидрат, могут усиливать свой антиаритмический эффект при одновременном применении со схожими препаратами, а также усиливать проаритмический эффект; бета-адреноблокаторы, такие как атенолол, могут вызывать чрезмерное угнетение сердечной деятельности при совместном применении с другими схожими препаратами, поскольку отрицательные инотропные эффекты обоих препаратов могут взаимно усиливать сердечную деятельность. подавление; кардиотоксичные противоопухолевые препараты, такие как антрациклины, могут усиливать кардиотоксичность при одновременном применении со смежными лекарственными средствами; препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, такие как имипрамин, при одновременном применении со схожими препаратами могут вызывать риск серьезных побочных эффектов, включая удлинение интервала QT и желудочковые аритмии (в том числе пируэтную аритмию), поскольку эффект подавления проводящей системы этого препарата может усиливать удлиняющий эффект этих препаратов.
Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, дилтиазем и др., ингибируют CYP3A4 и, следовательно, могут подавлять метаболизм этого лекарственного средства, что потенциально может привести к повышению концентрации этого лекарственного средства в крови и усилению побочных эффектов; компоненты, содержащиеся в грейпфрутовом соке, ингибируют CYP3A4 и могут подавлять метаболизм этого лекарственного средства, что также может привести к повышению концентрации этого лекарственного средства в крови. концентрации этого препарата и усиление побочных эффектов; индукторы CYP3A4, такие как препараты, содержащие карбамазепин, рифампицин, и продукты, содержащие St. Зверобой ускоряет метаболизм этого препарата благодаря своему индуцирующему CYP3A4 эффекту, что потенциально может привести к снижению концентрации этого препарата в крови и снижению эффективности.
Противопоказания к приему анаморелина
1. Пациенты с повышенной чувствительностью в анамнезе к любому компоненту данного препарата.
2. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью.
3. Пациенты с инфарктом миокарда или стенокардией.
4. Пациенты с тяжелыми нарушениями проводящей системы (например, полной атриовентрикулярной блокадой).
5. Пациенты, получающие лечение следующими препаратами: кларитромицином, итраконазолом, вориконазолом, препаратами, содержащими ритонавир, кобицистат и эмтрицитабина фумарат.
6. Пациенты с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (В и С по шкале Чайлд-Пью).
7. Пациенты, для которых пероральный прием пищи затруднен из-за органических патологий пищеварительного тракта (например, желудочно-кишечной непроходимости).
Фармакокинетика анаморелина
1. Концентрация в крови
(1) Разовая доза
В диапазоне доз 50-125 мг наблюдалось более чем пропорциональное дозе увеличение экспозиции.
(2) Повторное введение
Стабильные концентрации анаморелина в плазме крови достигаются в течение 7 дней после приема. Обратите внимание, что при приеме в дозе 50-150 мг наблюдалось более чем пропорциональное дозе увеличение экспозиции.
2. Поглощение
(1) Абсолютная биодоступность
При пероральном введении этого препарата в дозе 100 мг или однократном введении этого препарата в дозе 10 мг внутривенно здоровым взрослым (8 испытуемым) абсолютная биодоступность анаморелина составила 37,0% (зарубежные данные).
(2) Влияние пищи
Семь здоровых взрослых японцев перорально принимали 50 мг этого препарата натощак, за час до еды и через два часа после еды. При приеме за час до еды Cmax и AUC0-∞ анаморелина были в 1,09 и 0,80 раза выше, чем при приеме натощак, соответственно, и никаких существенных клинических эффектов не наблюдалось. Однако при приеме через два часа после еды Cmax и AUC0-∞ анаморелина были в 0,31 и 0,49 раза выше, чем при приеме натощак, соответственно, что указывает на влияние приема пищи.
(3) Распределение
Скорость связывания этого препарата с белками плазмы крови у человека составляет 97,3-98,3%, а основным связывающим белком является α1-кислый гликопротеин (AGP) (in vitro).
(4) Метаболизм
Основным метаболическим ферментом этого препарата является CYP3A4.
(5) Выделение
При однократном пероральном приеме 25 мг 14С-анаморелина гидрохлорида 8 здоровым взрослым 92-93% введенной радиоактивности выводилось с калом, а оставшиеся 7-8% - с мочой. 1% введенного радиоактивного вещества выводилось с мочой в неизмененном виде. Считается, что печень является основным фактором выведения этого препарата из организма (данные зарубежных исследований).
3. Лекарственные взаимодействия
(1) Рифампицин
При пероральном приеме этого препарата в дозе 100 мг здоровым взрослым (16 человек) в комбинации с рифампицином (сильным индуктором CYP3A4) в дозе 600 мг (один раз в день в течение 7 дней), Cmax и AUC0-∞ анаморелина снизились в 0,43 раза и 0,32 раза соответственно по сравнению с приемом отдельно (данные от иностранных подданных).
(2) Моделирование с использованием физиологически обоснованной фармакокинетической модели
Воздействие анаморелина в плазме крови у пациентов с типичной онкологической кахексией было предсказано на основании тяжести нарушения функции печени и увеличения, вызванного одновременным применением умеренных ингибиторов CYP3A4 (рассчитанного с использованием фармакокинетической модели, основанной на физиологических данных) при лечении печеночной недостаточности и умеренных ингибиторов CYP3A4.
Cmax и AUCtau у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью могут превышать диапазон значений Cmax и AUCtau, наблюдавшихся на сегодняшний день (3670 нг/мл и 14 100 нг·ч/мл соответственно, оба прогнозируемых значения основаны на байесовской оценке).
Используя массу тела и концентрацию AGP в качестве ковариат в PPK-анализе, мы рассчитали значения Cmax и AUCtau в равновесном состоянии для пациентов с онкологической кахексией с репрезентативным исходным уровнем (масса тела 38,6 кг, что соответствует 5-му процентилю распределения массы тела, используемому в PPK-анализе, и концентрация AGP 242 мг/дл, что соответствует среднему значению распределения массы тела). 95-й процентиль концентрации AGP) были использованы в качестве уровней воздействия (2300 нг/мл и 6820 нг·ч/мл соответственно).
4. Прочие
(1) Результаты испытаний In Vitro
Этот препарат ингибирует и индуцирует CYP3A4.
Этот препарат является субстратом P-gp и OATP1B3.
Этот препарат ингибирует MATE1.
(2) Кетоконазол
При пероральном введении этого препарата в дозе 25 мг здоровым взрослым (12 субъектам) в комбинации с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A4) в дозе 200 мг, разделенных на 3 приема с интервалом в 12 часов, Cmax и AUC0-∞ анаморелина увеличились в 3,12 раза и 3,22 раза соответственно по сравнению с приемом анаморелина внутрь. только этого препарата (данные, полученные от зарубежных испытуемых).
(3) Мидазолам (препарат для приема внутрь, не одобренный в Японии)
При пероральном приеме этого препарата в дозе 75 мг один раз в день в течение 6 дней здоровым взрослым (8 человек) в комбинации с мидазоламом (субстратом CYP3A4) (6 мг отдельно, 3 мг в комбинации с этим препаратом) по сравнению с приемом этого препарата отдельно, скорректированные с учетом дозы Cmax и AUC0-∞ мидазолама были в 1,28 раза и 0,98 раза больше, соответственно (данные, полученные от зарубежных испытуемых).
(4) Пароксетин
При пероральном приеме пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) в дозе 20 мг один раз в день в течение 11 дней здоровыми взрослыми (16 человек) в комбинации с этим препаратом в дозе 100 мг Cmax и AUC0-∞ анаморелина были в 1,28 раза и в 0,87 раза больше, чем при приеме только этого препарата, и клинически значимого эффекта от применения анаморелина не наблюдалось. принимался пароксетин.
(5) Пантопразол
При пероральном введении этого препарата в дозе 25 мг здоровым взрослым (12 человек) в сочетании с двумя внутривенными дозами пантопразола в дозе 40 мг, Cmax и AUC0-∞ анаморелина были в 1,21 раза выше, чем при приеме только этого препарата, и в 1,06 раза выше, чем при приеме только этого препарата, что указывает на то, что повышение рН желудка, вызванное одновременным приемом анаморелина в дозе 25 мг и пантопразола в дозе 25 мг соответственно. пантопразол не влияет на фармакокинетику анаморелина.
Фармакология анаморелина
1. Механизм действия
Этот препарат оказывает агонистическое действие на рецептор грелина GHS-R1a (рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста типа 1a). Активируя GHS-R1a, этот препарат стимулирует секрецию гормона роста (GH) и повышает аппетит, что приводит к увеличению массы тела.
2. Фармакологические эффекты
Этот препарат связывается с рекомбинантным GHS-R1a человека и воздействует на клетки гипофиза крыс, стимулируя секрецию гормона роста (in vitro).
Однократное пероральное введение этого препарата крысам повышает концентрацию гормона роста в плазме крови.
Повторные пероральные дозы этого препарата у крыс увеличивают потребление пищи и массу тела.
Действующее вещество анаморелина
Химическое название: (3R)-3-бензил-N,N',N'-триметил-1-(2-метилаланил-D-триптофил)пиперидин-3-карбогидразида гидрохлорид.
Молекулярная формула: C31H42N6O3·HCl
Молекулярная масса: 583,16
Описание: Этот продукт представляет собой твердое вещество от белого до темно-белого цвета, легко растворимое в воде, метаноле, этаноловой кислоте или N-метилпирролидоне.
Срок хранения и истечение срока годности Анаморелина
Хранить при комнатной температуре. Срок годности - 4 года.
