Анагрелид широко используется в клинической практике благодаря его эффективному лечению тромбоцитемии. При пероральном приеме он эффективно снижает количество тромбоцитов в крови, закладывая основу для последующего лечения. Благодаря своей высокой клинической эффективности, относительно хорошей переносимости и другим преимуществам, он стал предпочтительным средством первой линии для лечения сопутствующих заболеваний в Китае.
1. Показания к применению анагрелида
p> Капсулы анагрелида показаны для лечения пациентов с тромбоцитемией, вторичной по отношению к миелопролиферативным новообразованиям, с целью снижения повышенного количества тромбоцитов, снижения риска тромбоза и улучшения сопутствующих симптомов, включая тромбо-геморрагические явления.
2. Дозировка и способ применения анагрелида
2.1 Рекомендуемая начальная доза
Взрослые: Рекомендуемая начальная доза Анагрелида в капсулах составляет 0,5 мг четыре раза в день или 1 мг два раза в день.
Пациенты детского возраста: Рекомендуемая начальная доза капсул анагрелида составляет 0,5 мг один раз в день.
2.2 Подбор дозы в зависимости от реакции тромбоцитов
Начиная с начальной минимальной поддерживающей дозы в течение одной недели, титруйте дозу в зависимости от количества тромбоцитов, чтобы снизить их количество до уровня ниже 600 000/мкл, или, в идеале, контролируйте его в относительно хорошем и стабильном диапазоне от 150 000/мкл до 400 000/мкл. Еженедельное увеличение дозы не должно превышать 0,5 мг/сут. Общая суточная доза не должна превышать 10 мг, а разовая доза не должна превышать 2,5 мг. Эффективная доза для большинства пациентов составляет от 1,5 до 3,0 мг в сутки. Контролируйте количество тромбоцитов еженедельно во время титрования, затем ежемесячно или по мере необходимости в дальнейшем.
2.3 Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени
Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (особенно с оценкой по шкале Чайлд-Пью от 7 до 9 баллов) рекомендуется начинать прием анагрелида в начальной дозе 0,5 мг в сутки и внимательно следить за развитием сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью, которые переносили терапию анагрелидом в капсулах в течение одной недели, могут рассмотреть возможность увеличения дозы. Еженедельное увеличение дозы не должно превышать 0,5 мг/сут. Следует избегать применения анагрелида в капсулах у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
2.4 Клинический мониторинг
Лечение анагрелидом в капсулах требует клинического мониторинга, включающего общий анализ крови, оценку функции печени и почек, а также анализ электролитов.
Чтобы предотвратить развитие тромбоцитопении, контролируйте количество тромбоцитов каждые два дня в течение первой недели лечения, а затем, по крайней мере, еженедельно, пока не будет достигнута поддерживающая доза. Изменение количества тромбоцитов обычно наступает в течение 7-14 дней после приема соответствующей дозы. В клинических испытаниях время для достижения полного ответа (определяемого как количество тромбоцитов ≤600 000/мкл) составляло от 4 до 12 недель. При прерывании приема препарата или прекращении лечения количество тромбоцитов может изменяться, но обычно оно начинает увеличиваться в течение 4 дней и возвращается к исходному уровню в течение одной-двух недель, потенциально превышая исходные значения. Часто контролируйте количество тромбоцитов.
2.5 Передозировка
При превышении рекомендованной дозы Анагрелид может вызвать артериальную гипотензию. В постмаркетинговых отчетах о случаях заболевания сообщалось о преднамеренной передозировке анагрелида. Сообщалось о таких симптомах, как синусовая тахикардия и рвота, которые прошли после проведения поддерживающей терапии. Тромбоцитопения, вызванная приемом анагрелида, зависит от дозы, поэтому передозировка может привести к тромбоцитопении (с потенциальным риском кровотечения).
В случае передозировки следует немедленно прекратить прием анагрелида и контролировать количество тромбоцитов на предмет тромбоцитопении, а также следить за возможными осложнениями, такими как кровотечение. После того, как количество тромбоцитов вернется к норме, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения анагрелидом.
Рекомендуемая статья: Способ применения и дозы анагрелида (Anagrelide)
3. Лекарственные формы и эффективность анагрелида
Дозировка 0,5 мг: Твердая желатиновая капсула размером "4" с серой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью "1453" на крышке и "0,5мг" черными чернилами на корпусе, содержащая порошок от белого до темно-белого цвета.
дозировка 1 мг: твердая желатиновая капсула размером "3" с белой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью "1462" на крышке и "1 мг" черными чернилами на корпусе, содержащая порошок белого или почти белого цвета.
4. Противопоказания к приему анагрелида
Никто.
5. Предупреждения и меры предосторожности при приеме анагрелида
5.1 Токсичность для сердечно-сосудистой системы
В сообщениях указывается, что анагрелид может вызывать судороги и желудочковую тахикардию. Перед началом лечения всем пациентам необходимо провести обследование сердечно-сосудистой системы, включая ЭКГ. Наблюдайте за пациентами на предмет сердечно-сосудистых осложнений во время лечения и проводите соответствующую оценку.
Анагрелид удлиняет интервал QTc на ЭКГ и увеличивает частоту сердечных сокращений у здоровых добровольцев.
(1) Противопоказанные состояния:
Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT (например, врожденный синдром удлинения интервала QT, приобретенное удлинение интервала QTc в анамнезе, препараты, которые, как известно, увеличивают интервал QT, и гипокалиемия).
(2) Влияние нарушения функции печени:
Повышенное воздействие препарата может увеличить риск удлинения интервала QTc. Наблюдайте за пациентами с нарушением функции печени на предмет удлинения интервала QTc и других побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.
Оцените соотношение риска и пользы лечения перед применением у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью; уменьшите дозу у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью; избегайте применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
(3) Мониторинг в особых группах населения:
Пациентам с сердечной недостаточностью, брадикардией или электролитными нарушениями рекомендуется регулярный мониторинг ЭКГ.
(4) Риски, связанные с механизмом действия:
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы 3 (PDE3), который может вызывать расширение сосудов, тахикардию, учащенное сердцебиение и застойную сердечную недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью III-IV степени выживаемость при применении аналогичных препаратов ниже, чем при применении плацебо.
Назначать пациентам с заболеваниями сердца только в том случае, если польза превышает риск.
5.2 Легочная гипертензия
Сообщалось о случаях развития легочной гипертензии у пациентов, получавших Анагрелид. До и во время лечения обследуйте пациентов на наличие признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний.
5.3 Риск кровотечения
Постмаркетинговые исследования показали, что комбинация анагрелида и аспирина увеличивает частоту серьезных кровотечений. Оцените соотношение риска и пользы при комбинированном применении (риск кровотечения может быть повышен) и наблюдайте за всеми пациентами на предмет кровотечений, включая тех, кто принимает другие известные препараты, вызывающие кровотечение (например, антикоагулянты, ингибиторы PDE3, НПВП, антитромбоцитарные препараты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина).
5.4 Легочная токсичность
Постмаркетинговые исследования показывают, что Анагрелид может вызывать интерстициальные заболевания легких (включая аллергический альвеолит, эозинофильную пневмонию и интерстициальную пневмонию). В большинстве случаев наблюдались прогрессирующая одышка и инфильтраты в легких, которые проявлялись от одной недели до нескольких лет после начала приема препарата. При подозрении на эту побочную реакцию следует прекратить прием анагрелида и оценить состояние пациента; после прекращения приема симптомы могут улучшиться.
6. Побочные реакции при приеме анагрелида
Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в других разделах маркировки:
Сердечно-сосудистая токсичность, легочная гипертензия, риск кровотечения, легочная токсичность.
Рекомендуемая статья: Побочные эффекты Анагрелида (Anagrelide)/a
6.1 Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в ходе клинических испытаний лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой, наблюдаемой в ходе клинических испытаний другого лекарственного средства, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Клинические исследования на взрослых пациентах
В трех одиночных клинических исследованиях 942 пациента с диагнозом миелопролиферативные новообразования различной этиологии (ET: 551; PV: 117; OMPN: 274) получали анагрелид в среднем в течение приблизительно 65 недель. Серьезные побочные реакции, о которых сообщалось у этих пациентов, включали: застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, кардиомегалию, полную блокаду сердца, фибрилляцию предсердий, нарушение мозгового кровообращения, перикардиальный выпот, плевральный выпот, инфильтраты в легких, фиброз легких, легочную гипертензию и панкреатит. Из 942 пациентов, получавших анагрелид, 161 (17%) прекратил участие в исследовании из-за побочных реакций или лабораторных отклонений. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению лечения, были головная боль, диарея, отеки, учащенное сердцебиение и боль в животе.
Побочные реакции (частота от 1% до<5%)>
Общие состояния и состояние в месте введения: гриппоподобные симптомы, озноб.
Нарушения со стороны сердца: аритмия, стенокардия, сердечная недостаточность, обмороки.
Сосудистые нарушения: кровоизлияния, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, расширение сосудов.
Желудочно-кишечные расстройства: запоры, желудочно-кишечные кровотечения, гастрит.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, экхимозы.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: Повышение уровня печеночных ферментов.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, миалгия.
Психические расстройства: депрессия, спутанность сознания, нервозность.
Со стороны нервной системы: сонливость, бессонница, амнезия, мигрень.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, пневмония.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: алопеция.
Со стороны органов зрения: нарушение зрения, диплопия.
Нарушения со стороны уха и лабиринтных путей: шум в ушах.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, почечная недостаточность.
6.2 Постмаркетинговый опыт
Во время применения анагрелида после получения разрешения на его применение были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают люди неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Нарушения со стороны сердца: Вариантная стенокардия, судороги на пируэтах.
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких (включая аллергический альвеолит, эозинофильную пневмонию и интерстициальную пневмонию).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: тубулоинтерстициальный нефрит.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: Клинически значимая гепатотоксичность (включая симптоматическое повышение АЛТ/АСТ и показатели, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 3 раза).
Нарушения со стороны нервной системы: инфаркт головного мозга.
Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось у педиатрических пациентов (из спонтанных сообщений и обзора литературы):
Заболевания крови и лимфатической системы: анемия.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: светочувствительность.
Исследования: Увеличено количество лейкоцитов в крови.
7. Лекарственные взаимодействия анагрелида
7.1 Препараты, удлиняющие интервал QT
Избегайте применения анагрелида у пациентов, принимающих препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT (включая, но не ограничиваясь ими, хлорохин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид и пимозид).
7.2 Ингибиторы ФДЭ3
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы 3 (ФДЭ3). Избегайте одновременного применения с лекарственными средствами, обладающими аналогичными свойствами (например, инотропными средствами и другими ингибиторами ФДЭ3, такими как цилостазол, милринон).
7.3 Аспирин и препараты, повышающие риск кровотечения
Однократное или многократное одновременное применение анагрелида и аспирина in vitro показало более выраженный эффект против агрегации тромбоцитов, чем при применении только аспирина. Наблюдательное исследование с участием пациентов с эссенциальной тромбоцитемией показало, что частота серьезных геморрагических осложнений (МГЭ) была выше у пациентов, получавших анагрелид, по сравнению с другими группами циторедуктивного лечения. Большинство серьезных кровотечений возникало у пациентов, получавших сопутствующую антиагрегантную терапию (в основном аспирин). Поэтому перед началом лечения необходимо оценить риск сопутствующего применения, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.
Наблюдайте за пациентами на предмет кровотечений, особенно у тех, кто принимает другие известные препараты, вызывающие кровотечение (например, антикоагулянты, ингибиторы PDE3, НПВП, антитромбоцитарные препараты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина).
7.4 Взаимодействие с CYP450
Ингибиторы CYP1A2: Анагрелид и его активный метаболит в основном метаболизируются CYP1A2. Препараты, ингибирующие CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин), могут усиливать воздействие анагрелида. Следите за развитием сердечно-сосудистых осложнений и корректируйте дозировку при одновременном применении.
Индукторы CYP1A2: Могут снижать экспозицию анагрелида. Пациентам, получающим сопутствующие индукторы (например, омепразол), может потребоваться коррекция дозы для компенсации снижения экспозиции.
Субстраты CYP1A2: Анагрелид обладает ограниченной ингибирующей активностью in vitro в отношении CYP1A2, но может изменять экспозицию сопутствующих субстратов (например, теофиллина, флувоксамина, ондансетрона).
8. Применение анагрелида в определенных группах населения
8.1 Беременность
Данные из отчетов о случаях применения Анагрелида беременными женщинами не выявили связанного с этим риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери/плода. В эмбрио-фетальных исследованиях на животных задержка развития плода (замедленное окостенение скелета и снижение массы тела плода) наблюдалась у крыс, которым перорально вводили анагрелид гидрохлорид во время органогенеза в дозах, приблизительно в 97 раз превышающих максимальную клиническую дозу 10 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела. Тромбоцитемия во время беременности сама по себе может негативно повлиять на исходы для матери и плода.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и невынашивания беременности для указанной группы населения неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потери плода или других неблагоприятных исходов. Для населения США в целом предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
(1) Клинические соображения
Риск, связанный с заболеванием матери/эмбриона/плода: Тромботические события (такие как инсульт, тромбоз глубоких вен или инфаркт миокарда) могут быть осложнениями тромбоцитемии. Тромбоцитемия во время беременности связана с повышенным риском выкидыша, мертворождения и других материнских осложнений (таких как преэклампсия).
(2) Данные о животных
Во время органогенеза крысам вводили перорально дозы до 900 мг/кг/сут (примерно в 875 раз превышающие максимальную клиническую дозу в зависимости от площади поверхности тела), а кроликам - до 20 мг/кг/сут (примерно в 39 раз). У крыс наблюдалась задержка развития, включая снижение массы тела плода при приеме 300 и 900 мг/кг/сут и задержку окостенения скелета при приеме 100 мг/кг/сут и выше. Доза 100 мг/кг/сут (600 мг/м2/сут) для крыс примерно в 97 раз превышает максимальную клиническую дозу. При применении максимальной дозы 20 мг/кг/сут у кроликов не было обнаружено неблагоприятных воздействий на эмбрион и плод (что примерно в 39 раз превышает максимальную клиническую дозу, рассчитанную на площадь поверхности тела).
(3) Перинатальные исследования
В перинатальном исследовании на крысах-самках пероральное введение анагрелида гидрохлорида в дозах 60 мг/кг/сут (в 58 раз превышающих максимальную клиническую дозу в зависимости от площади поверхности тела) или выше в период органогенеза в период лактации приводило к задержке или затруднению родов, гибели недоношенных самок и их полностью развитых плодов, а также к увеличению продолжительности беременности. смертность щенков.
(4) Исследование переноса плаценты
После однократного перорального введения беременным крысам меченого [14С] анагрелида гидрохлорида (3 мг/кг) на 17-й день беременности в тканях матери и плода была обнаружена радиоактивность, связанная с лекарственным средством.
8.2 Период лактации
Нет информации о наличии анагрелида в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Однако анагрелид или его метаболиты были обнаружены в молоке крыс. Из-за потенциального развития серьезных побочных реакций, включая тромбоцитопению, у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, рекомендуется избегать грудного вскармливания во время лечения анагрелидом и в течение одной недели после приема последней дозы.
(1) Данные
В исследовании, проведенном на крысах в период лактации, после однократного перорального приема меченного [14С] анагрелида гидрохлорида (3 мг/кг) кормящим крысам на 10-й день после родов в материнском молоке и крови была обнаружена радиоактивность, связанная с лекарственным средством.
8.3 Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Согласно результатам исследований на животных, анагрелид может снижать фертильность у женщин.
8.4 Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность Анагрелида были установлены у детей в возрасте от 7 лет и старше. Данные о применении анагрелида у детей в возрасте до 7 лет отсутствуют.
Дополнительные данные по фармакокинетике, фармакодинамике и безопасности, полученные от 18 педиатрических пациентов в возрасте 7-16 лет с тромбоцитемией, вторичной по отношению к ЭТ.
8.5 Использование в пожилом возрасте
Из 942 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях анагрелида, 42,1% были в возрасте 65 лет и старше, а 14,9% - в возрасте 75 лет и старше. Не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами, и другой клинический опыт, о котором сообщалось, не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.
8.6 Нарушение функции печени
Печеночный метаболизм является основным путем выведения анагрелида. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью экспозиция препарата увеличивается в 8 раз, что требует снижения дозы. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, и его следует избегать. Оценивайте соотношение риска и пользы перед началом лечения пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Оценивайте функцию печени до и во время лечения.
9. Описание анагрелида
Гидрохлорид анагрелида (марка USP) является средством, снижающим уровень тромбоцитов. Его химическое название - 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3H) -моногидрат моногидрохлорида онэ.
Молекулярная масса: 310,56
9.1 Физические свойства
Гидрохлорид анагрелида (марка USP) представляет собой порошок от белого до темно-белого цвета, практически нерастворимый в воде, слабо растворимый в диметилсульфоксиде и очень слабо растворимый в диметилформамиде.
9.2 Состав капсул
Каждая капсула анагрелида марки USP (для приема внутрь) содержит 0,5 мг или 1 мг анагрелида (в виде гидрохлорида анагрелида). К 9,4 неактивным ингредиентам относятся:
Черный оксид железа, желатин, кроскармеллоза натрия, моногидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, шеллак, диоксид титана, гидроксид калия.
10. Клиническая фармакология анагрелида
10.1 Механизм действия
Точный механизм, с помощью которого анагрелид снижает количество тромбоцитов, до конца не изучен. В исследованиях на клеточных культурах анагрелид подавлял экспрессию транскрипционных факторов, необходимых для мегакариоцитопоэза, включая GATA-1 и FOG-1, что в конечном итоге приводило к снижению выработки тромбоцитов.
10.2 Фармакодинамика
10.2.1 Анализ образцов крови здоровых добровольцев, получавших анагрелид, выявил:
Нарушения в постмитотической фазе развития мегакариоцитов, снижение объема и плоидности мегакариоцитов.
В терапевтических дозах Анагрелид не оказывает существенного влияния на количество лейкоцитов в крови или показатели свертываемости крови и может оказывать незначительное, но клинически незначимое влияние на показатели эритроцитов. Его активный метаболит, 3-гидроксианагрелид, обладает аналогичной активностью и эффективностью в снижении уровня тромбоцитов, но примерно в 2 раза увеличивает концентрацию в плазме крови (AUC). Оба препарата ингибируют циклическую аденозинмонофосфатфосфодиэстеразу 3 (PDE3), причем 3-гидроксианагрелид является примерно в 40 раз более эффективным ингибитором (IC50 составляет 0,9 нМ и 36 нМ соответственно).
10.2.2 Клиническое воздействие ингибирования ФДЭ3:
Не влияет на выработку тромбоцитов;
Значительно подавляет агрегацию тромбоцитов только в высоких дозах (превышающих те, которые требуются для обычного снижения уровня тромбоцитов).;
Может оказывать влияние на сердечно-сосудистую систему (расширение сосудов, положительный хронотропный/инотропный эффект).
10.2.3 Электрофизиология сердца
В двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании с плацебо/положительным контролем, в котором приняли участие 60 здоровых взрослых мужчин и женщин, оценивалось влияние однократных доз 0,5 мг и 2,5 мг на частоту сердечных сокращений и интервал QTc:
Наблюдалось дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений, при этом максимальный эффект наблюдался в момент достижения максимальной концентрации в плазме крови (0,5-4 часа).
Максимальное изменение средней частоты сердечных сокращений через 2 часа после приема препарата:
группа 0,5 мг: +7,8 ударов в минуту.
группа, принимающая 2,5 мг: +29,1 ударов в минуту.
Наблюдалось дозозависимое удлинение интервала QTc. После коррекции исходного уровня по сравнению с плацебо:
Максимальное среднее изменение QTcI (индивидуальная коррекция) составило 7,0 мс (95% верхний доверительный предел - 9,8 мс) для группы, принимавшей дозу 0,5 мг.;
13,0 мс (15,7 мс) для группы, принимавшей дозу 2,5 мг.
10.3 Фармакокинетика
Дозозависимость соблюдается в диапазоне доз от 0,5 мг до 2,5 мг.
(1) Поглощение
После приема внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается не менее 70% препарата. При приеме натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема.
Сравнительное исследование на здоровых добровольцах:
По сравнению с состоянием натощак, когда доза 1 мг принималась с пищей:
Cmax анагрелида снизилась на 14%, а AUC увеличилась на 20%.
Cmax активного метаболита 3-гидроксианагрелида снизилась на 29%, не оказав влияния на AUC.
(2) Устранение
Период полувыведения анагрелида из плазмы крови составляет приблизительно 1,5 часа.
Время приема 3-гидроксианагрелида составляет приблизительно 2,5 часа.
В клинических дозах не происходит накопления препарата в плазме крови.
(3) Метаболизм
Преимущественно метаболизируется CYP1A2 с образованием активного метаболита 3-гидроксианагрелида, который в дальнейшем метаболизируется с образованием неактивного метаболита RL603.
11. Доклиническая токсикология анагрелида
11.1 Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
(1) Исследования канцерогенности
В ходе двухлетнего исследования канцерогенности на крысах:
У самок крыс, получавших 30 мг/кг/сут (что по меньшей мере в 174 раза превышает AUC у человека при приеме в дозе 1 мг два раза в сутки), частота развития аденокарциномы матки была увеличена по сравнению с контролем.
У крыс-самцов, получавших ≥3 мг/кг/сут, и крыс-самок, получавших ≥10 мг/кг/сут (что, по меньшей мере, в 10 и 18 раз превышает AUC у человека соответственно), частота развития феохромоцитомы надпочечников была увеличена по сравнению с контролем.
(2) Исследования на мутагенность
Анагрелида гидрохлорид:
Не был мутагенным в тесте на бактериальную мутагенность (тест Эймса).
Тест на прямую мутацию в клетках мышиной лимфомы (L5178Y, TK+/-) не выявил мутагенности.
При исследовании хромосомных аберраций в лимфоцитах человека in vitro не выявлено кластогенности.
Не был мутагенным в эксперименте с микроядрами мышей in vivo.
(3) Влияние на фертильность
У крыс-самцов пероральное введение доз до 240 мг/кг/сут (в 233 раза превышающих рекомендуемую для человека дозу в 10 мг/сут в расчете на площадь поверхности тела) не оказывало влияния на фертильность или репродуктивную функцию.
У самок крыс пероральное применение доз ≥30 мг/кг/сут (в 29 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека в зависимости от площади поверхности тела) приводило к увеличению потерь до и после имплантации и уменьшению количества живых эмбрионов.
11.2 Токсикология/фармакология животных
В ходе двухлетнего исследования на крысах у самцов и самок животных, получавших анагрелид, наблюдалось значительное увеличение числа неопухолевых поражений, в частности, надпочечников (гиперплазия мозгового вещества), сердца (гипертрофия миокарда и расширение желудочков), почек (гидронефроз, расширение канальцев и гиперплазия уротелия) и костей (гиперплазия компактной кости бедренной кости).
У самцов также наблюдались сосудистые нарушения, проявляющиеся в виде: поджелудочной железы (артериит/периартериит, гиперплазия интимы и медиальная гипертрофия), почек (артериит/периартериит, гиперплазия интимы и медиальная гипертрофия), седалищного нерва (кальцификация сосудов) и яичек (атрофия канальцев и инфаркт сосудов).
12. Как хранить Анагрелид
Хранить при температуре от 20°C до 25°C; допускаются перепады температур от 15°C до 30°C.
Храните в герметичной, светонепроницаемой упаковке с крышкой, защищающей от детей.
Храните это и все другие лекарства в недоступном для детей месте.
