Стирипентол является дополнительным лекарственным средством для лечения судорог, связанных с синдромом Драве, и должен применяться в комбинации с клобазамом. Его противосудорожный механизм до конца не выяснен, и в настоящее время считается, что он включает как прямые, так и непрямые пути.
I. Прямое действие: Усиление ингибирования, опосредованного ГАМК-рецепторами
1. Воздействие на ГАМКергическую систему
Стирипентол может воздействовать непосредственно на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), усиливая функцию центрального тормозного нейромедиатора ГАМК, тем самым повышая порог возбуждения нейронов и препятствуя распространению аномальных разрядов. Это является прямой фармакологической основой его противосудорожного действия.
2. Механизм остается неясным
В инструкции к препарату четко указано, что точный механизм, посредством которого стирипентол оказывает свое противосудорожное действие на организм человека, неизвестен, а прямое воздействие на ГАМК-рецепторы является одним из "возможных механизмов" и не было полностью подтверждено.
II. Непрямое действие: Ингибирование ферментов, метаболизирующих лекарственные средства в печени, и повышение экспозиции клобазама
1. Ингибирование CYP3A4 и CYP2C19
Стирипентол является метаболическим ингибитором ферментной системы цитохрома Р450, в первую очередь ингибирующим CYP3A4 и CYP2C19. Клобазам метаболизируется CYP3A4, а его активный метаболит норклобазам метаболизируется CYP2C19; оба пути блокируются одновременно.
2. Значительное повышение концентрации в плазме крови
Клинические исследования показали, что одновременное применение стирипентола может повышать концентрацию клобазама в плазме крови примерно в 2 раза, а норклобазама - примерно в 5 раз. Клобазам сам по себе является противоэпилептическим препаратом, и повышенное воздействие является важным косвенным источником эффективности стирипентола, что также объясняет ограничение показаний, требующих их совместного применения.
3. Широкие эффекты на других подложках
Стирипентол одновременно ингибирует и индуцирует CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4, а также ингибирует CYP2C8, CYP2C19 и транспортеры P-gp и BCRP; поэтому при одновременном применении нескольких субстратных препаратов следует проводить коррекцию дозы.
III. Фармакокинетические аспекты и безопасность, связанные с механизмом действия
1. Характеристики всасывания и распределения
После перорального приема максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2-3 часа, связывание с белками достигает 99%, а период полувыведения увеличивается с увеличением дозы и составляет от 4,5 до 13 часов. У детей период полувыведения увеличивается с увеличением массы тела.
2. Метаболизм и выведение
Стирипентол в основном метаболизируется в печени под действием CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4, а его метаболиты в основном выводятся почками. Препарат не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной или почечной недостаточностью.
3. Клинические риски, обусловленные механизмом действия
Ингибирование ферментов повышает концентрацию клобазама и родственных субстратов и является важной причиной угнетающих реакций центральной нервной системы, таких как сонливость и седативный эффект; при возникновении таких реакций может быть рассмотрено первоначальное снижение дозы клобазама на 25%. Сильные индукторы (такие как рифампицин, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин) могут ускорять метаболизм стирипентола и снижать его концентрацию, поэтому следует избегать их одновременного применения или скорректировать дозировку.
