Анлишенгтан - селективный антагонист рецепторов эндотелина типа А (ЭТА), который оказывает терапевтическое воздействие на легочную артериальную гипертензию, блокируя сосудосуживающие и пролиферативные эффекты эндотелина-1. Нижеследующее будет рассмотрено на трех уровнях: цель, путь и избирательность.
1. Целевая база: система эндотелина и рецептор ЭТА
1. Патологический статус эндотелина-1
Эндотелин1 (ET-1) является мощным аутокринным/парациклиновым пептидным веществом. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация ET-1 в плазме крови может увеличиваться до 10 раз и коррелирует с повышением среднего давления в правом предсердии и тяжестью заболевания; концентрация ET-1 и его мРНК в легочной ткани также увеличивается до 9 раз, в основном распределяясь в эндотелии легочной артерии. Это говорит о том, что ET-1 играет решающую роль в патогенезе и прогрессировании ЛАГ.
2. Разделение труда между двумя подтипами рецепторов
ET-1 оказывает свое действие через два рецептора, ETA и ETB. ЭТА в основном локализуется в гладких мышцах сосудов, опосредуя сокращение сосудов и пролиферацию клеток; ETB в основном локализуется в эндотелии, обеспечивая расширение сосудов, противодействие пролиферации и выведение ET-1. Эти две функции являются взаимоантагонистическими и формируют баланс эндотелиновой системы.
2. Механизм действия: Блокирование опосредованных ЭТА сигналов сужения сосудов и пролиферации
1. Высокоаффинный конкурентный антагонизм
Анлишенгтан связывается с ЭТА-рецепторами с высокой аффинностью (Ki=0,011нМ), конкурентно блокируя связывание ET-1 с ЭТА, тем самым подавляя сигналы ЭТА о сужении сосудов и пролиферации гладкомышечных клеток.
2. Относительное резервирование ETB
Селективность Anlishengtan в отношении ETA превышает ETB в 4000 раз. Эта высокая селективность означает, что функции, связанные с расширением сосудов, противодействием пролиферации и выведением ET-1, опосредованные ETB, относительно сохраняются в терапевтических дозах, что теоретически полезно для поддержания защитных механизмов эндотелия. Однако следует отметить, что клиническое значение высокой селективности ЭТА пока не ясно.
3. Гемодинамика и нейрогормональные эффекты
После блокирования ЭТА сопротивление легочных сосудов снизилось, а легочный кровоток улучшился. В исследовании AMBITION в комбинации с тадалафилом уровень NT proBNP в группе комбинированной терапии Анлишенгтаном снизился и продолжал снижаться на 4-й неделе, снизившись на 63% на 24-й неделе, что отражает снижение нагрузки на правые отделы сердца. Кроме того, прием 10 мг один раз в день не оказывал существенного влияния на интервал QTc, в то время как разовая доза 40 мг только увеличивала среднее значение QTc на 5 мс при tmax, и при терапевтической дозе не ожидалось существенного удлинения интервала QT.
3. Расширение механизма действия: Фармакокинетическая и селективная значимость
1. Всасывание и распределение
Анлишенгтан достигает своей максимальной концентрации примерно через 2 часа после приема внутрь, и пища не влияет на его биодоступность; Степень связывания с белками плазмы достигает 99%, и он является субстратом для P-gp.
2. Метаболизм и элиминация
Анлишенгтан выводится в основном не почечным путем, и исследования in vitro показали, что он метаболизируется CYP3A, CYP2C19, UGT1A9S, 2B7S и 1A3S; Превращение S-анлизентана в R-анлизентан in vivo можно игнорировать. Средние показатели перорального клиренса у здоровых людей и пациентов с ЛАГ составили 38 мл/мин и 19 мл/мин соответственно; конечный период полувыведения составляет 15 часов, но эффективный период полувыведения составляет около 9 часов, а коэффициент накопления суточной дозы в долгосрочной перспективе составляет около 1,2.
3. Механизм, лежащий в основе взаимодействия лекарственных средств
Анлишенгтан является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 и P-gp, но клинически значимые взаимодействия наблюдаются только с циклоспорином: одновременное применение увеличивает экспозицию анлишенгтана примерно в 2 раза, поэтому доза анлишенгтана при одновременном применении с циклоспорином ограничена 5 мг один раз в день. Анлишенгтан не оказывает существенного ингибирующего или индуцирующего действия на ферменты CYP и основные транспортеры в печени и не требует коррекции дозы при применении в комбинации с варфарином, силденафилом, тадалафилом и др.
